Ученые обнаружили мозаику мутаций в нормальных тканях человека

Ученые сделали обширный обзор макроскопических популяций клонов клеток, которые несут различные мутации, но при этом находятся в здоровых тканях человека. Некоторые из этих мутаций связаны с риском развития рака. Согласно их выводам, опубликованным в Science, нормальные ткани обычно не состоят из исключительно нормальных клеток, они включают мозаику мутаций, которые продолжают развиваться в течение всей жизни. Согласно авторам, исследование дает основы для выявления связей между клональным ростом, воздействием внешних факторов, старением и риском болезней.

За время жизни организма клетки накапливают соматические (не передающиеся по наследству) мутации. Большинство их них считаются безвредными или сравнительно безопасными, но некоторые увеличивают стойкость и выживаемость клеток, что приводит к их клональному размножению (экспансии) в тканях. Этот процесс связан со старением, развитием болезней сердечно-сосудистой и нервной систем, а также с раком. Со временем количество может переходить в качество: накопление определенных мутаций-драйверов может приводить к неконтролируемому росту клеток.

В знаниях о начальных стадиях развития раковых опухолей существуют пробелы, которые ученые в последние годы стараются заполнить, изучая здоровые ткани и предраковые поражения. Несколько лет назад была обнаружена клональная экспансия в нормальной крови, включавшая и клоны с генами, которые могут быть ответственными за развитие опухолей крови. Сверхглубокое секвенирование показало наличие раковых мутаций в нормальных тканях кожи и пищевода (ученые фокусировались на 74 генах). Однако вопрос, какие из обнаруживаемых клонов действительно разовьются в рак, остается открытым.

Во вступлении к новому исследованию Керен Йижак (Keren Yizhak) из Института Брода Массачусетского технологического института и Гарвардского университета и коллеги пишут, что имеющиеся данные указывают на необходимость полного картирования и изучения распространенности клональной экспансии в разных тканях человека. Чтобы узнать, насколько распространены клетки мутантных линий и как активны мутировавшие гены в нормальных тканях, ученые провели секвенирование РНК 6700 образцов 29 тканей, взятых у 488 человек.

Анализ РНК дал возможность узнать не просто о мутациях ДНК, а о тех из них, которые экспрессируются. Такой подход позволяет обнаруживать лишь сравнительно крупные популяции клонов. Предыдущие исследования фокусировались на обнаружении определенного ограниченного набора генов в здоровых тканях, но не касались их активности. Чтобы выявлять соматические мутации ДНК при исследовании РНК, ученые разработали новый вычислительный конвейер RNA-MuTect. Информацию о нормальной экспрессии генов в различных тканях они брали из данных проекта Genotype-Tissue Expression, которые были получены при исследовании сотен здоровых людей.

Авторы обнаружили 8870 соматических мутаций в 37 процентах образцов тканей у 95 процентов участников исследования. Согласно расчетам ученых, с учетом возможных ложноположительных результатов, в 374 образцах 24 тканей присутствовало более четырех мутаций, среди них — в 106 образцах 13 тканей было по 13 мутаций. Мутации в генах, связанных с развитием рака, встречались у 33 процентов участников исследования, в трех процентах образцов тканей.

В участках кожи, которые наиболее открыты воздействию солнца, в слизистой пищевода и в легких было обнаружено наибольшее количество накопленных мутаций по сравнению с другими тканями. Авторы подчеркивают, это на эти три ткани наиболее интенсивно воздействуют внешние мутагенные факторы. Как в коже, так и в пищеводе авторы обнаружили связь между количеством мутаций в нормальных тканях и возрастом. Ученые предполагают, что отсутствие выразительной связи количества мутаций с возрастом в легочной ткани может маскироваться воздействием внешних мутагенов (курения, загрязненного воздуха). Также ученые обнаружили, что скорость пролиферации клеток в различных тканях была связана с количеством накопившихся в них мутаций: например, в пищеводе и коже она была выше, чем в мышцах и головном мозге.

Авторы отмечают, что они обнаружили значительно меньше клональных экспансий, чем исследования, которые фокусировались на микроскопических популяциях клонов. Они связывают это с возможным упущением мутаций с низким уровнем экспрессии, а также с тем, что, по всей видимости, в большинстве случаев клоны остаются микроскопическими и их размер не позволяет обнаружить их при помощи секвенирования РНК.

Согласно данным исследования, наиболее часто мутировали гены TP53 и NOTCH1, но эти мутации обнаруживались все равно реже, чем в предыдущих исследованиях микроскопических популяций клонов. Ученые считают, что это указывает на то, что, возможно, эти мутации этих генов не могут привести к росту популяции клонов больше определенного размера без дополнительного вклада со стороны генетических, эпигенетических или внешних факторов.

Кристиан Томасетти (Cristian Tomasetti) из отделения онкологии Междисциплинарного онкологического центра Сидни Киммела в статье, которая опубликована в том же номере Sсience, указывает, что данные Йижак и соавторов подчеркивают необходимость лучшего понимания временной динамики соматических мутаций и клональной экспансии в нормальных тканях. «Это необходимо, чтобы удовлетворительным образом разделить людей по группам риска и предсказывать риск развития рака в зависимости от возраста. Даже такой обещающий метод ранней диагностики рака, как секвенирование внеклеточной ДНК из крови для обнаружения ранних признаков наличия рака где-либо в организме, критически зависит от того, что является нормой, а что нет», — пишет он.