К чему ведет недостаток кислорода. Открытие, удостоенное Нобелевской премии

Нобелевскую премию по физиологии и медицине присудили американцам Грегу Семензе, Уильяму Келину и англичанину Петеру Ратклиффу, открывшим молекулярные механизмы приспособления клетки к уровню кислорода.

Благодаря этому наука и медицина получили исключительно важные для человечества сведения о причинах возникновения целого ряда заболеваний — инсультов, инфарктов, рака. В чем суть открытия — в материале РИА Новости.

К началу XX века уже было в общих чертах известно, как организм реагирует на изменение уровня кислорода в крови. Если его мало — это состояние называют гипоксией — повышается концентрация гормона эритропоэтина (EPO) и начинают усиленно вырабатываться красные кровяные тельца. Но молекулярный и генетический механизмы этого процесса оставались неясными.

Грег Семенза (Gregg Semenza) из Университета Джона Хопкинса и Петер Ратклифф (Peter Ratcliffe) из Оксфорда установили, что к уровню кислорода чувствительны все клетки организма, а не только клетки почек, где вырабатывается эритропоэтин.

В 1991 году Семенза открыл белок, активизирующийся при гипоксии, — так называемый индуцированный гипоксией фактор (hypoxia-inducible factor, HIF). Кроме того, ученый выявил специализированный фактор HIF-1 альфа, регулирующий работу множества генов. Такие молекулы называют транскрипционными. Сейчас известно более ста генов, на функционирование которых так или иначе влияет HIF-1a.

Отслеживать уровень кислорода критически важно, ведь это главный источник энергии клеток. В обычных условиях, когда кислород в норме, в клетках мало белка HIF-1a. Он просто разрушается. Этот называют кислородзависимой деградацией.

Из предыдущих работ было известно, что HIF-1a в обычных условиях несет на себе метку — небольшой кусок белка убиквитина. По ней его распознает протеасома — комплекс белков, перерабатывающих разные ненужные клетке молекулы. Но как возникает метка, было непонятно.

Это выяснил Уильям Келин (William Kaelin), специалист по опухолям, занимавшийся проблемой наследственного заболевания Гиппеля-Линдау (von Hippel-Lindau, VHL), которое повышает риск рака у носителей мутации в гене VHL. Оказалось, что это заслуга белка, вырабатываемого VHL и таким образом запускающего процесс его деградации при нормальном уровне кислорода.

Итак, в обычных условиях гипоксический фактор в клетке подавлен, его мало. Когда же концентрация кислорода снижается — например, в горах на большой высоте, где разреженная атмосфера, или в результате травмы или болезни — сокращается кровоток, и содержание HIF-1a повышается.

Его роль в организме сложно переоценить. Во-первых, он регулирует важнейшие процессы в клетке, необходимые для ее выживания, — в частности, переработку глюкозы. Во-вторых, участвует в ангиогенезе — образовании новых кровеносных сосудов в органах. Кроме того, влияет на кроветворение и, наконец, он способен подавлять активность митохондрий — внутриклеточных энергетических станций.

Эта функция еще не до конца исследована. Дело в том, что в митохондриях образуются активные формы кислорода как побочные продукты реакций. В здоровой клетке они утилизируются без вреда, но если клетка плохо себя чувствует, процесс очистки затрудняется, свободные радикалы накапливаются и повреждают ее. Чтобы не допустить этого, гипоксический фактор тормозит работу митохондрий, что, в свою очередь, тоже ведет к угнетению клетки.

Если по каким-то причинам гипоксический фактор перестает действовать, резко повышается риск инсультов и инфарктов. Это именно то, что происходит в стареющем организме. Наоборот, при чрезмерной его активности возрастает риск онкологического заболевания. Дело в том, что HIF-1a может подавлять естественный процесс клеточной гибели (апоптоз). С одной стороны, это продлевает жизнь клетки и увеличивает ее шансы на выздоровление. А с другой — способствует образованию опухоли, которая есть не что иное, как неконтролируемое деление клеток. Кроме того, злокачественная опухоль сопровождается гипоксией. Это активирует HIF-1a, в опухоли начинают формироваться новые сосуды и делают ее очень устойчивой к лечению.

Примечательно, что гипоксический фактор есть у всех организмов, включая одноклеточные, что говорит об очень древнем, универсальном механизме приспособления к изменениям уровня кислорода в крови. Причем люди обычно плохо или средне переносят гипоксию. Поэтому для них HIF играет ключевую роль.

Работы Семензы, Ратклиффа и Келина открыли еще один путь борьбы с раком и болезнями сердечно-сосудистой системы — через регуляцию HIF-1a. Если погасить его синтез в опухоли или ускорить распад, раковые клетки начнут погибать от кислородного голодания. Напротив, при ишемии сердца и головного мозга нужно ускорить выработку этого фактора и помочь клеткам справиться с гипоксией.