Известный генетик рассказал, как жить вечно

На фоне обычных людей Джордж Черч (George Church) кажется великаном. У него — длинная седая борода волшебника из Средиземья, а работа его жизни — ковыряться в ДНК и вникать в секреты жизни — не так уж далека от мира, где истинное волшебство становится реальностью. 63-летний генетик возглавляет одну из крупнейших и получающих солидное финансирование научных биологических лабораторий в мире, штаб-квартира которой находится на втором этаже массивного здания из стекла и стали — нового исследовательского центра в Гарвардской медицинской школе. При его участии и поддержке также функционируют десятки проектов, консорциумов, конференций, отделений компаний и стартапов, общая цель которых — раздвигать границы науки, начиная с биороботехники и заканчивая возвращением шерстистого мамонта. И вот прошлым летом, одним августовским утром он хочет поговорить о границах моей собственной жизни.

Черч является одним из руководителей проекта под названием Геном «Проджект-Райт» (Джи-Пи Райт), в котором принимают участие сотни ученых по всему миру, работающие над синтезом ДНК различных организмов. Группа все еще обсуждает, насколько далеко стоит идти в области синтеза человеческой ДНК, но Черч — стоящий передо мной в своем кабинете в помятой спортивной куртке, за хлипкой кафедрой, которая служит ему письменным столом — говорит, что его лаборатория уже приняла решение по этому вопросу: «В ближайшие несколько лет мы хотим синтезировать модифицированные версии всех генов в геноме человека».

Его план состоит в том, чтобы проектировать и выстраивать длинные цепи человеческой ДНК не только путем их разрезания и вставки небольших исправленных отрезков — теперь благодаря новейшим технологиям, таким как Crispr, которые позволяют ученым легко и дешево редактировать ДНК, это стало установившейся практикой — но и переписывая решающие участки хромосом, которые затем могут сшиваться с природным геномом. Если они добьются успешных результатов, это будет захватывающий прыжок от геномов бактерий и дрожжей, с которыми до сих пор работают ученые, к синтезу, грандиозному по своей сложности и амбициозности. «То, что мы планируем сделать, выходит за рамки Crispr, — говорит Черч. — Это можно сравнить с разницей, которая существует между редактированием книги и ее написанием».

При написании такой книги Черч надеется подчинить человеческую историю своей воле. Перетасовывая отдельные нуклеотиды — азотистые основания, которые разбросаны по хромосоме (аденин (A), гуанин (G), тимин (T), цитозин (C)) — и изменяя, скажем, T на A или C на G в процессе, называемом перекодирование, Черч рассчитывает развить устойчивость клеток к вирусам. «Таким как ВИЧ и гепатит B», — говорит он.

«И к простуде?» — спрашиваю я.

Он кивает головой, добавляя, что они уже перекодировали бактерию, сделав ее устойчивой к вирусу. «Результаты — в статье, которую мы опубликовали в 2016 году», — говорит он.

Черч и другие ученые, работающие над синтезом ДНК человека, объединили свои усилия в рамках проекта GP-Write — создав Human Genome Project-Write, или HGP-Write — и его шансы на успех будоражат воображение биологов: речь идет о возможности лечения заболеваний, а также создания клеток и, возможно, даже органов методами биоинженерии. Между тем критики озадачены техническими проблемами, высокими затратами и практическими вопросами. Фрэнсис Коллинз (Francis Collins), директор Национального института здоровья, признает, что синтез полного генома человека возможен, но он не совсем понимает его смысл. «Думаю, что такая возможность существует при наличии достаточного количества времени и денег, — говорит он, — только зачем? В настоящий момент такие технологии, как Crispr, гораздо более доступны».

Забавляясь с основами кодирования жизни, мы не можем забывать и об этике. Теоретически в один прекрасный день ученые смогут изготавливать геномы человека или других живых существ почти так же легко, как писать компьютерные коды, превращая цифровую ДНК на чьем-нибудь ноутбуке в живые клетки, скажем, Homo sapiens. Осознавая неоднозначность этого вопроса, Черч и его коллеги из HGP-Write настаивают на том, что чеканка людей не является их целью, хотя самого решения внести изменения в ДНК человека достаточно, чтобы вызвать споры. «Люди расстраиваются, когда в их пище оказывается ген другого вида, — говорит биоэтик из Стэнфорда и ученый-правовед Хенри Грили (Henry Greely). — А теперь мы говорим о полном переписывании жизни? Волосы встают дыбом. Это вызовет волну негодования».

Так или иначе, но Черч и его команда продвигаются вперед. «Мы хотим начать с человеческой Y-хромосомы», — говорит он, имея в виду мужскую половую хромосому, которая, как он объясняет, имеет наименьшее количество генов (всего у человека 23 хромосомы), а следовательно, ее легче построить. Но он не собирается синтезировать какую-то случайную Y-хромосому. Он и его команда хотят использовать последовательность Y-хромосы из генома реального человека: моего.

«Вы действительно можете это сделать?» — спрашиваю я, запинаясь.

«Конечно, можем — с вашего разрешения», — говорит он, напоминая мне, что получить доступ к моему геному не так уж сложно, поскольку он хранится в цифровом виде на компьютерах его лаборатории в рамках Personal Genome Project, который он запустил в 2005 году. (Поясню: я уже более десяти лет пишу о Черче, а он в качестве одного из 17 неоплачиваемых советников участвует в цикле небольших конференций Arc Fusion, которые я организую). В рамках упомянутого проекта тысячи людей внесли свой полный геном в базу данных, открытую для исследователей и всех желающих, и я тоже пожертвовал туда свой геном.

С моего разрешения Черч, пару раз кликнув по клавиатуре, может легко выудить цифровую раскладку моей Y-хромосомы. Потом ученые из его лаборатории могут построить ее синтетическую копию, с одной лишь разницей: они перекодируют мою последовательность так, чтобы она была устойчивой к вирусам. И если им это удастся — и если они перекодируют все остальные мои хромосомы и внедрят их в человеческую клетку, обе эти возможности под большим вопросом — теоретически они могут имплантировать эти «исправленные» клетки в мое тело, где они, будем надеяться, начнут размножаться, изменят работу моего тела и снизят риск заражения вирусом.

Но мы слишком забегаем вперед. Пока что Черч хочет просто перекодировать и синтезировать мою Y-хромосому. «Это будет маленькая частичка вас, — говорит он мне, — которую мы будем держать в морозильнике до тех пор, пока не закончим». Моя улучшенная версия, которую однажды — через десяток или сотню или тысячу лет — можно будет разморозить. К тому времени, как объясняет Черч, ученые могут продолжать совершать манипуляции с моим геномом. Они могут сделать меня сильнее или быстрее или, может быть, даже умнее. Они могут построить совершенно новую версию меня. Кто знает, что можно будет осуществить в будущем?

Синтетическая биология, занимающаяся исследованием и реорганизацией основных строительных блоков жизни, зародилась в начале 1970-х годов, когда команда ученых во главе с биохимиком Стэнфорда Полом Бергом (Paul Berg) открыла, каким образом вырезать и вставлять короткие последовательности ДНК из одного организма (от бактерий до людей) в другую (обычно бактерию). Эта практика позволила ученым использовать клеточный аппарат микробов для фабрикования белков, которые в некоторых случаях стали такими популярными лекарственными препаратами, как Эпоген, который сегодня как правило используют для увеличения производства красных кровяных клеток у тех, кто страдает анемией, или для диализа — или, скажем, в ходе Тур де-Франс.

Как масштабная область исследований синтетическая биология начала развиваться в начале 2000-х годов, когда ученые приступили к полному синтезированию вирусов. В 2010 году команда в Институте Крейга Вентера создала первую синтетическую самовоспроизводящуюся бактериальную клетку.

Но пока что ни один из этих проектов по амбициозности своего замысла не приблизился к GP-Write или HGP-Write, которые вышли из проекта «Геном человека»: речь идет о дерзком начинании по упорядочиванию трех миллиардов пар букв, составляющих человеческий геном, стоимостью в 2,7 миллиарда долларов, позаимствованных у американских налогоплательщиков. (Подобного рода исследование, проводимое частным образом под руководством генетика Крейга Вентера, было реализовано за значительно меньшие деньги.) «Мы рассматриваем HGP-Write как завершающую стадию» проекта „Геном человека"», — говорит генетик Эндрю Хессель (Andrew Hessel), один из основателей GP-Write и HGP-Write, а также бывший исследователь биологического отдела программного гиганта Autodesk.

Именно Хессель, худощавый 54-летний мужчина с короткой колючей бородкой, три года назад впервые рассказал мне об этом новом проекте генома человека, когда я приезжал к нему в округ Сонома (Калифорния) в его маленький старомодный коттедж у Рашен-Ривер. В туманную ночь сидя у дровяной печи и потягивая красное вино, Хессель рассказал о том, как начинал свою карьеру в конце 1990-х годов в компании Amgen, анализируя данные проведенной Вентером в частном порядке работы по расшифровке генома человека. 

«Уже когда мы заканчивали HGP-Read, — говорит он, используя принятое среди его коллег сокращенное названия проекта «Геном человека», — я с нетерпением ждал того момента, когда у нас появится возможность что-то создавать самим. Я ждал, ждал, но ничего не происходило. Это был крах воображения. Технологии достигли определенного уровня, но никто не продвигался дальше в этом направлении». Он наблюдал за тем, как появились Crispr и другие методы редактирования генов, но они его не удовлетворяли.

В 2015 году Хессель более серьезно взялся за проект «написания генома» и попросил Черча помочь в руководстве этой работой, которая положила начало GP-Write (и HGP-Write). Черч настоял на том, чтобы они привлекли к работе еще одного выдающегося специалиста по синтетической биологиии из Нью-Йоркского университета Джефа Боке (Jef Boeke) в качестве соруководителя. Перед этой группой стоят самые разные задачи: начиная с разработки более быстрых и дешевых технологий и заканчивая подготовкой этической основы для синтеза жизни. У них также есть готовый ответ на поставленный Фрэнсисом Коллинзом и другими вопрос о синтезе геномов человека: зачем это нужно? Хессель, Черч и их коллеги говорят о возможности производить более значимые изменения генома, которые могут использоваться для создания устойчивых к вирусам клеток, синтетических органов и новых лекарств.

Между тем? ученые ставят четкие границы для своего исследования: они не собираются активировать синтетический геном в клетках зародышевой линии, которые могут изменять гены, которые мы передаем нашим детям. «Мы не создаем младенцев, мы просто пишем геномы, — настаивает Хессель. — Настоящая работа по созданию синтетического ребенка будет проводиться уже другим поколением».

В мае прошлого года Джи-Пи Райт провел свое первое открытое собрание в нью-йоркском Центре Генома. На двухдневную встречу собрались 250 ученых, этики, юристы, преподаватели, исследователи-любители, художники, политики и представители компаний из десятка стран, включая Китай, Японию, Великобританию, Канаду, Сингапур и Соединенные Штаты. Проводились научные заседания, посвященные, к примеру, таким темам, как «Спектр изотермических амплификаций для расширения синхронной последовательности генов» и «Предсказание и понимание управляющих систем».

На конференции были представлены пилотные проекты, которые данная организация принимала в расчет или одобряла. Так, Харрис Ванг (Harris Wang) из Колумбийского университета хочет, чтобы созданные с помощью биоинженерии клетки млекопитающих могли стать питательными фабриками, производящими важнейшие аминокислоты и витамины, которые в противном случае мы вынуждены получать через пищу. Другой проект, представленный Джун Медфорд (June Medford) из Университета Колорадо, направлен на реорганизацию геномов растений, так чтобы они могли фильтровать воду или обнаруживать химические вещества. На конференции она продемонстрировала слайд, на котором можно видеть контрольно-пропускной пункт аэропорта, окруженный кустарником, обнаруживающим взрывчатые вещества.

Последний большой прорыв движения Джи-пи-Райт случился в прошлом году, когда лаборатория Боке в Нью-Йоркском университете объявила о том, что полностью синтезировала шесть из 16 хромосом, составляющих геном пекарских дрожжей. Боке планирует к концу этого года завершить синтез всех 16 хромосом. «Мы поставили себе целью распутать, упорядочить и реорганизовать генетический код дрожжей, — говорит он. — Как только мы синтезируем все 16 хромосом, мы планируем создать функционирующую дрожжевую клетку».

Это будет заметным достижением, но учитывая, что количество генов у дрожжей в четыре раза меньше, чем у человека, этот синтез еще далек от создания полного человеческого генома или даже его части. Самая длинная из 16 синтезированных хромосом в геноме дрожжей Боке будет включать около одного миллиона пар нуклеотидов — то есть пар генетических букв, которые проходят вдоль каждой нити двойной спирали ДНК, как ступени лестницы. Y-хромосому составляют 59 миллионов пар нуклеотидов, и это одна из самых коротких хромосом человека. Некоторые ученые подсчитали, что написание всего человеческого генома, в целом три миллиарда пар нуклеотидов, может стоить более трех миллиардов долларов, что не только чрезмерно дорого, но, пожалуй, и ненужно. Чтобы внести серьезные изменения в хромосому, объясняет Черч, «нам не требуется переписывать все подряд — только те участки, которые важны».

В 2002 году в рамках предпринимаемых WIRED усилий по разъяснению и гуманизации новой технологии геномного секвенирования мне одному из первых среди людей провели секвенирование генов. В то время мое геномное «прочтение», казалось, носило глубоко личный характер, обещая раскрыть секреты о моем здоровье, хранящиеся в недрах ДНК. В рамках того репортажа компания Sequenom со штаб-квартирой в Сан-Диего провела у меня анализ нескольких сотен ДНК-маркеров, связанных с факторами риска заболевания: начиная с Альцгеймера и гипертонии и заканчивая некоторыми формами рака.

Так, ученые Sequenom обнаружили мутацию в моей шестой хромосоме, которая, как оказалось позднее, связана с чуть более высоким риском сердечного приступа. Подобно многим людям, которым сделали геномное секвенирование с помощью таких услуг, как 23andMe, я мысленно взял эти сведения «на заметку». Пятнадцать лет (прошедшие без единого сердечного приступа) спустя, размышляя о собственном проекте HGP-Write, я спрашивал себя: что я буду чувствовать, зная, что маленькая частичка меня была скопирована и переписана, чтобы сделаться новой и улучшенной.

Прошлым летом после встречи с Черчем я сел побеседовать с его командой в конференц-зале Института биологической инженерии Висс Гарвардского университета — удивительном сооружении из стекла и стали, расположенном позади главного здания лаборатории Черча. В состав команды входили четыре исследователя и 32-летняя постдок из Албании Эриона Хисолли (Eriona Hysolli). Строгая Хисолли с темными волосами, заплетеными в косы, подробно рассказала мне о том, как они будут выстраивать мою Y-хромосому.

Синтез генов, говорит Хиссолли, начинается с того, что исследователи находят цифровую генетическую последовательность субъекта на компьютере. На светящемся экране она показывает мне сегмент моей последовательности, который выглядит так: CGG CGA AGC TCT TCC TTC CTT TGC ACT GAA AGC TGT AAC TCT AAG TAT CAG TGT GAA ACG GGA GAA AAC AGT AAA GGC AAC GTC CAG GAT CGA GTG AAG CGA CCC ATG AAC GCA TTC ATC GTG TGG TCT CGC GAT CAG CGG CGC AAG ATG GCT CTA GAG AAT CCC CGA… и так далее. Хисолли объясняет, что, вместо того чтобы синтезировать каждый нуклеотид в моей Y-хромосоме, команда Черча сосредоточится на дискретных генетических единицах, называемых кодонами, которые определяют, какие аминокислоты (и в конечном счете белки) продуцирует клетка. Каждый кодон состоит из трех нуклеотидов (к примеру, ATG или TCC), и путем замены определенных нуклеотидов в кодонах Хисолли и ее команда надеются произвести изменения в геноме, которые сделают клетку устойчивой к вирусам. После того, как целевые кодоны будут перекодированы, Хисолли отправит этот генетический код компании Integrated DNA Technologies, которая на заказ создаст небольшие фрагменты реальной ДНК, называемые олигонуклеотидами. Затем компания путем сублимационной сушки заморозит олигонуклеотиды и отправит их обратно Хиссолли. Она вместе со своими коллегами разморозит их и объединит в более длинные последовательности, где каждый новый сегмент будет приближать их к законченной версии хромосомы.

Во всяком случае таков план, и для завершения этого процесса потребуется около года. Тем временем я прошу Хиссоли представить менее грандиозную картину того, как проходит процесс написания ДНК. Поначалу она воспринимает эту идею без энтузиазма, поскольку считает ее (для себя) слишком легким делом. Но вскоре она соглашается, и мы выбираем тот фрагмент ДНК в моей шестой хромосоме, который содержит мутацию, обнаруженную в ходе более ранних генетических анализов — ту, которая связана с незначительным риском сердечного приступа. Чтобы создать новую и улучшенную версию этого фрагмента гена, Хиссоли исправляет рискованную мутацию на своем компьютере. Вдобавок она перекодирует этот кусочек ДНК так, чтобы он приобрел устойчивость к вирусам. Затем Хисолли заказывает перекодированный фрагмент ДНК у IDT, и он приходит через несколько дней.

Как только исследователи получают фрагмент, они клонируют его и окунают в цитоплазму E. coli, хорошо известной бактерии. Генетики часто прибегают к этому способу, поскольку E. coli отличается быстрыми темпами размножения. Спустя несколько дней кишечная палочка сфабриковала достаточное количество моих измененных хромосом, и Хисолли отправляет мне фотографию бактерий в чашке Петри, содержащей эти крошечные кусочки. Не то чтобы мне на самом деле видны наноразмерные крапинки. Но я могу видеть разбрызгивание зеленых светящихся шариков внутри клетки. Они продуцируются «флуоресцентным репортерным геном», взятым у медузы: таким образом ученые как правило маркируют гены. В дымчатом коричнево-зеленом супе из микробов, испещренных сияющими точками, сложно распознать самого себя, однако при мысли, что однажды я, возможно, увижу полную версию моего генома в чашке Петри во всей красе, у меня перехватывает дыхание.

Последним шагом в создании этого синтетического мини-меня является загрузка восстановленного гена в клетки на хранение. Не в любые клетки — ученые используют мои белые кровяные клетки, чтобы сделать так называемые индуцированные плюрипотентные стволовые клетки, это означает, что они могут врасти в любую клетку организма. (Этим занимаются биоинженеры из компании Cellular Dynamics International (Мэдисон, штат Висконсин), которая создает стволовые клетки для фармацевтических и научных целей). Когда-нибудь эти клетки смогут ввести в мое тело, чтобы изменить способ работы моего организма, но в данный момент «внедрение отредактированных клеток в организм — в высшей степени трудная задача», говорит Хиссолли. «В случае многих тканей их можно вводить напрямую, чтобы увидеть, насколько хорошо этот небольшой процент приживается в организме. Либо вы можете вводить стволовые клетки крови внутривенно и посмотреть, попадают ли они домой в костный мозг или вилочковую железу». Пока эта технология не будет усовершенствована, мои модифицированные клетки будут храниться в замороженном состоянии, чтобы я или, возможно, кто-то еще мог получить к ним доступ в будущем.

Черч предупреждает, что технологии, стоящие за синтетической биологией генома, по-прежнему находятся на стадии своего зарождения, являются сложными и дорогостоящими. GP-Write еще предстоит привлечь значительные средства, хотя отдельные лаборатории, подобные лабораториям Черча и Беке, получили деньги от правительственных учреждений, таких как Национальный научный фонд и DARPA, подразделение R & D Пентагона. Я не склонен тешить себя надеждами на то, что в ближайшее время мне имплантируют мою перекодированную Y-хромосому — или то крошечное исправление, которое Хисолли сделала в моей шестой хромосоме. Но они останутся там в глубокой заморозке до той поры, пока не будет решен весь массив этических, технических вопросов и вопросов безопасности.

Хотя мне интересно, каким образом этот первичный код, который делает меня тем, кто я есть, может быть в один прекрасный день использован. Я всегда выступаю защитником технологий для разработки новых лекарств или для создания геномных алгоритмов программирования ДНК, которые могли бы предотвратить болезни, если они безопасны и не имеют непреднамеренных негативных эффектов — действительно большое «если». Но если мы выйдем за терапевтические границы, мне любопытно, как я буду себя чувствовать, если я или мои дети будут усовершенствованы — станут умнее или сильнее. Опять же, если это безопасно и если это действительно работает, я подозреваю, что многие люди будут не прочь «обновиться», хотя здесь следует задать такой вопрос: а вдруг такие новые и улучшенные геномы — полученные либо методами перекодировки генома, либо через другие технологии, подобные Crispr — сделают из нас совершенно других людей.

О том, что произойдет в ближайшие годы и десятилетия, можно только гадать. Но инструменты для этого разрабатываются прямо сейчас, а значит, есть возможность того, что мы не ограничимся рядом улучшений, говорит биоинженер Пэм Силвер (Pam Silver) из Гарварда: «Главный двигатель — это ваше воображение». Пэм участвует в проекте GP-Write, который собирается перестроить ДНК так, чтобы заставить ее производить аминокислоты, которые люди в противном случае потребляют с пищей. На ее идею откликнулся генетик Чарльз Кантор (Charles Cantor), почетный профессор Бостонского университета, который еще в 2002 году в Sequenom помог облегчить процесс первоначального «прочтения» моей ДНК. Кантор считает, что ученые и этики на самом деле ведут себя слишком робко. «Когда я размышляю о написании геномов, — говорит он, — мне нравится думать о разных жанрах, которые могли бы написать люди. Лично мне нравятся всякого рода вымыслы: придумывание совершенно новых геномов, например, создание людей, которые спроектированы для получения энергии путем фотосинтеза, или растений, которые умеют ходить».

Тот факт, что в академических кругах серьезно размышляют о клетках, способных противостоть вирусам, и о ходячих растениях, свидетельствует о том, насколько важна открытость исследований таких ученых, как Черч, Хессель и Бок, и молодых исследователей вроде Хиссолли, а также прозрачность и соответствие стандартам таких инициативных групп, как GP-Write. «Думаю, что общественность обнадеживает тот факт, что ученые думают об этом, что они не просто занимаются какими-то безумными экспериментами», — говорит Николь Локхарт (Nicole Lockhart), руководитель программы Национальных институтов здоровья по исследованию этических, юридических и социальных последствий. Или, как выразился Хессель: «Возможно, мы не способны остановить плохих парней в их намерении злоупотребить этой технологией, но учитывая, что эта технология так или иначе появится, всегда лучше предоставлять окружающим как можно больше информации о ней».

Во время одного из моих последних визитов в ее лабораторию я спрашиваю у Хисолли, какую хромосому они возьмут потом, как только закончат синтез моей Y.

«Мы еще не знаем точно», — говорит она. Возможно, одну из других мелких хромосом: 21 или 22. Черч призывает ее и ее команду пойти вперед и попробовать синтез Х-хромосомы.

«В настоящий момент это может быть слишком сложно», — говорит Хиссолли, учитывая, что у нее в десять раз больше генов и она намного длиннее, чем Y.

Я осторожно спрашиваю ее, чью последовательность они будут использовать для работы с этими и другими хромосами, чтобы создать остальную часть перекодированного синтетического генома человека.

«Мы могли бы использовать вашу», — говорит она, и, прежде чем Хисолли возвращается к своей работе, на ее лице появляется легкий намек на улыбку.