Микробы: миллиарды живых существ управляют здоровьем людей

Ученые только сейчас начинают понимать, насколько велика роль микроорганизмов, живущих внутри человека.

Педиатр Барбара Уорнер никогда не забудет эту супружескую пару. До поступления в клинику, на протяжении многих лет супруги тщетно пытались завести детей, и вот, в 1997 году пациентка доктора Уорнер, наконец, забеременела. Ей было тогда около сорока пяти лет. "Для нее это был последний шанс,” – поясняет Уорнер. И вот, в скором времени на свет появились двое близнецов. К сожалению, первый умер в результате тяжелой формы асфиксии, в те времена наиболее распространенного убийцы недоношенных детей.

Через неделю, прямо в День Благодарения, Уорнер пеленала второго, выжившего близнеца и… даже сейчас доктор с ужасом вспоминает о том, что она увидела: сильное покраснение (эритема) и вздутие живота. Диагноз: некротический энтероколит (сокращенно НЭК). Об этом заболевании за пределами отделений интенсивной терапии новорожденных детей вообще мало кто что-либо слышал; некротический энтероколит имеет бактериальную природу и характеризуется внезапным и стремительно развивающимся воспалением кишечника. Во время операции на животе малыша хирург увидел следующую картину: весь кишечный тракт, от самого желудка до прямой кишки, вообще не функционировал – малыш обречен. После операции доктор Уорнер, обливаясь слезами, вернула новорожденного в руки убитых горем родителей, будучи не в силах им помочь.

"С тех пор прошло 15 лет – и ничего не изменилось”, - мрачно заключает Уорнер, проходя мимо пластиковых инкубаторов, в которых лежат ее крошечные пациенты, обмотанные трубками и принимающие ванны мягкого ультрафиолета. Некротический энтероколит по-прежнему является одним из главных убийц недоношенных детей. Однако, вскоре положение может измениться, благодаря новым знаниям о природе и жизнедеятельности человека.

За последние несколько лет, достижения в области генной инженерии приоткрыли окно в удивительный, густонаселенный, не видимый нашему глазу, но имеющей огромное значение для человека мир микроорганизмов, обитающих внутри и вокруг нас, – мир бактерий, грибков и вирусов. Ученые называют его "микробиом”. Исследованием микробиома занялась "большая наука”, подключив к исследованиям международное сообщество ученых, задействовавших передовую технологию секвенирования ДНК и огромные базы данных, обработка которых по плечу лишь суперкомпьютерам. Исследования микробиома знаменуют собой мощный рывок, который медицина не делала на протяжении вот уже ста пятидесяти лет; теперь ученые понимают, что микробы могут быть не только врагами человека, но и его союзниками.

Вопрос, поднятый в статье, довольно деликатен. В отделении интенсивной терапии больницы Сент-Луиса, где работает доктор Уорнер, ученые, изучающие некротический энтероколит (НЭК), проанализировали буквально каждый подгузник и каждую пеленку, в которую заворачивали недоношенных новорожденных, попадавших в это медицинское учреждение на протяжении последних трех лет. Ученые не ставят себе задачу, как это было раньше в истории медицины, непременно выявить какой-то отдельный возбудитель, какого-нибудь "убийцу вирусов” или бактерию. Вместо этого, говорит Филипп Тарр, детский гастроэнтеролог из Вашингтонского университета и коллега доктора Уорнер, ученые хотят научиться контролировать баланс микрофлоры, а для этого изучить особенности жизнедеятельности сотен типов микроорганизмов, населяющих кишечник новорожденных. Ученые хотят выяснить, при каких условиях развивается некротический энтереколит, и быть может им удастся впервые в истории медицины предложить врачам, работающим в отделениях интенсивной терапии новорожденных, рекомендации по профилактике этого смертельного заболевания.

В начале нынешнего года одна из групп исследователей выяснила, что выделения, продуцируемые некоторыми полезными микробами, по всей видимости, способны предотвратить переход некротического энтероколита в ту стадию, которая ведет к летальному исходу. Таким образом, вполне вероятно, что медики вскоре смогут разобраться в причинах НЭК, о которых сегодня мало что известно, и принять, наконец, превентивные меры.

Сегодня медики и биологи стали уделять повышенное внимание исследованию микробиома, поскольку он заставляет по-новому взглянуть на проблему НЭК и лучше понять сущность человеческой природы. К примеру, мы склонны думать, что человек – это лишь та совокупность клеток, из которых выстроено человеческое тело; число этих клеток превышает десять триллионов. Но к этой цифре надо прибавить еще 100 триллионов клеток, из которых состоят микроорганизмы, которых человек приютил в своем теле. Выходит, что живое существо, которое каждый из нас видит по утрам в зеркале, лишь на 10 процентов состоит из клеток, принадлежащих собственно человеку.

Еще больше впечатляют данные о весе живущих в человеке микроорганизмов: в общей сложности у взрослого человека он составляет около трех фунтов (почти столько же весит человеческий мозг). Теперь перейдем к генам: в организме человека их насчитывается приблизительно 21 тысяча. К этой цифре надо прибавить еще почти восемь миллионов генов, из которых состоят населяющие человеческое тело микроорганизмы, многие из которых помогают нам усваивать пищу, укрепляют иммунную систему, "включают” и "выключают” наши гены – словом, помогают нам жить. Как тут ни вспомнить знаменитое высказывание английского поэта Джона Донна: "Ни один человек не остров, замкнутый в себе, каждый человек – это кусок континента, частица единого целого”. И еще вспоминается строчка в одной из песен старой американской рок-группы "Jefferson Airplane”: "Он – полуостров”. На самом деле, в нашем случае речь должна идти о здоровенном мегаполисе.

***

Начало эры микробиома можно отсчитывать с конца 1990-х годов, когда Дэвид Рилман (Relman), специалист по инфекционным заболеваниям, работающий в Стэнфордском университете, решил получить образец микрофлоры, населявшей его ротовую полость. Процедура проста: стоматолог проводит ватной палочкой за щекой, берет мазок с поверхности зубов или десен. На ватном тампоне вроде бы ничего нет (но, по словам одного стоматолога, "вера в невидимое должна быть крепка необычайно”).

После этого, взятые образцы направляют в лабораторию для культивирования в чашке Петри и выявляют те микроорганизмы, которые там неплохо себя чувствуют. Рилман предложил смелую идею – провести анализ ДНК с помощью метода секвенирования. С тех времен стоимость процедуры секвенирования снизилась, а исследование образцов мазков, взятых с различных участков человеческого тела для анализа ДНК, стало обычным делом при изучении микробиома.

В лабораторных условиях каждый из образцов мазка помещают в одну из 96 ячеек, расположенных на маленькой пластиковой пластинке. После проведения ряда манипуляций, образцы поступают в устройство под названием секвенатор, который внешне чем-то напоминает банкомат и минибар одновременно. Информация, которую выдает нам секвенатор, впечатляет: выяснилось, что микрофлора ротовой полости человека насчитывает более 1000 видов микроорганизмов; при этом, в области, расположенной за ушной раковиной, живут 150 видов; на внутренней стороне предплечья – 440 видов, а в кишечнике их несколько тысяч. Фактически, микрофлора присутствует почти во всех областях человеческого организма. Всего же в теле человека их насчитывается более 10 тысяч видов. Их число изменяется в зависимости от того, какую часть тела мы рассматриваем; в этом смысле, по мнению специалиста по изучению микрофлоры Роба Найта из Университета Колорадо, различия в количестве микроорганизмов, населяющих ротовую полость и кишечник, даже более велики, чем различия между температурой горячей воды и полярного льда. Скажем, согласно исследованию 2010 года, число микроорганизмов, обитающих на правой и левой руке, составляет лишь 17 процентов от общего числа всех микроорганизмов, населяющих человеческое тело.

Но самое интересное заключается в том, что сообщество микроорганизмов, проживающее в человеческом теле, очень сильно влияет на образ жизни человека и даже на образ его мысли и восприятие. Недавно проведенные исследования установили связь между изменениями микробиома и некоторыми из наиболее распространенных заболеваний, включая ожирение, аллергию, диабет, дисфункцию кишечника и даже психические заболевания, такие как аутизм, шизофрения и депрессия. В прошлом году, например, ученым удалось установить следующие факты:

• склонность к полноте у тех младенцев, которые подвергались воздействию антибиотиков в первые шесть месяцев жизни, на 22 процента выше, чем у тех малышей, которые такое воздействие на себе не испытывали; возможно, что причина здесь состоит в том, что антибиотики губительны для микроорганизмов, необходимых для жизнедеятельности человека.
• отсутствие полезной микрофлоры в кишечнике грызунов в раннем возрасте ведет к расстройству центральной нервной системы и способно непрерывно изменять уровень серотонина в головном мозге взрослой особи. Ученые предполагают, что в организме человека происходит то же самое.
• по данным исследования, проведенного в Малави, для решения проблемы голода среди детей необходимо не только наличие пищи, но и присутствие в кишечнике ребенка "правильных” микроорганизмов.

Исследователи пока что не могут с уверенностью определить, влияют ли изменения микробиома на среду или же наоборот, среда ведет к изменениям микробиома. И все же, научное сообщество стало уделять повышенное внимание изучению взаимосвязей между микробиомом и средой, в которой он существует. В частности, большой интерес вызвали опубликованные в июне прошлого года первые результаты проекта "Human Microbiome Project” стоимостью 173 млн. долларов, осуществленного под эгидой Национального института здоровья. Цель данного проекта заключается в создании подробной карты микрофлоры, населяющей организм трехсот здоровых добровольцев. Медики приравнивают данный проект к обнаружению в организме человека еще одного, доселе неизвестного, органа или еще одной, не известной ранее, системы жизнедеятельности. Как говорится в одной из статей, опубликованной в январском номере Американского эпидемиологического журнала за этот год, ученые обнаружили "еще один ключ”, который поможет "вскрыть тот пресловутый черный ящик”, который обуславливает здоровье и заболевания людей.

***

О микробиоме теперь знают даже неспециалисты, особенно после того, как несколько лет назад исследователи из Университета Вашингтона установили связь между ожирением и качеством микрофлоры кишечника. Выяснилось, что в кишечнике у мышей, страдавших от избыточного веса, преобладали бактерии Firmicutes, а у худых — Bacteroidetes. В ходе эксперимента обе группы мышей содержались на одинаковой диете, однако оказалось, что мыши, у которых в кишечнике преобладали бактерии типа Firmicutes, извлекали большее количество калорий и накапливали при этом больше жира. То же самое происходило и в человеческом организме. Теперь понятно, почему многие люди с избыточным весом подчас жалуются, что они толстеют даже, так сказать, от одного лишь запаха еды, которую без проблем поглощают их худые друзья.

Подобные эксперименты породили большой энтузиазм в отношении человеческого микробиома, на который раньше большинство ученых смотрело с некой долей брезгливости. Это все равно, как если бы читатели полюбили бы вдруг "Путешествия Гулливера” всего лишь из-за одного отрывка, в котором Джонатан Свифт изображает студента, который занимался превращением человеческих экскрементов обратно в те питательные вещества, из которых они образовались.

Нынешней зимой два конкурирующих проекта пригласили энтузиастов для того, чтобы взять у них на анализ фекалии, а также мазки из ротовой полости и с поверхности кожи. На банковский счет каждого из проектов поступило более 300 тыс. долл. в виде добровольных пожертвований (средняя величина пожертвования – 100 долл.) В первом из проектов, который осуществляется Лабораторией Найта при Колорадском университете и называется "American Gut”, участвуют ведущие американские ученые. В рамках данного проекта покупателям была предложена услуга по составлению "карты экосистемы кишечных бактерий человека” стоимостью 99 долл., которую журнал "Prevention” назвал одним из десяти лучших праздничных подарков. (А романтикам для отдельных пар предлагался пакет под названием "Микробы для двоих” за 189 долл., который в том числе давал право провести анализ образцов кала обоих партнеров. Или их собаки.)

Во втором проекте под названием uBiome развивалась идея так сказать "народной науки”. Участникам предлагалось сформулировать гипотезы для экспериментальной проверки, например: "Как потребление алкоголя влияет на микробиом человека?” "Какое влияние на микробиом оказывает вегетарианская диета?” После того, как в декабре у одного из организаторов проекта Вилла Лудингтона родился ребенок, отец стал ежедневно проводить анализ кала своего новорожденного сына Дилана, чтобы ответить на вопрос: "Каким образом наследуется микрофлора, колонизирующая кишечник младенца в течение первого года жизни?”

К проблеме микробиома с энтузиазмом обратились и венчурные капиталисты. К настоящему времени они уже инвестировали средства в как минимум четыре новых проекта с целью разработки перспективных препаратов и диагностических средств, ориентированных на микробиом. Исполнительный директор компании "Second Genome”, расположенной в окрестностях Сан-Франциско, Питер Дилаура (DiLaura) уже инвестировал около 10 миллионов долларов в проект, с помощью которого уже через три года можно было бы начать клинические испытания лекарственных средств, предназначенных для лечения таких распространенных заболеваний, как язвенный колит, причиной которого, скорее всего, является изменение микробиома. (Кстати, лозунг компании "Second Genome” такой: "Наиболее важный для человеческого организма геном может быть и не человеческого происхождения”).

Как видим, планы выглядят оптимистично, особенно если вспомнить, что начатые в свое время исследования генома человека, вопреки ожиданиям практически не привели к появлению каких-то новых методов лечения. Но, по крайней мере, они теоретически должны помочь найти способы манипулирования отдельными группами микроорганизмов. В некоторых крупных фармацевтических компаниях, которые работают над решением проблемы диабета и ожирения, были созданы научно-исследовательские подразделения, занятые исследованием микробиома. Кроме того, крупные производители зубной пасты и жидкости для полоскания рта, уже инвестируют в разработку микробиологических методов по борьбе с кариесом.

Но и помимо создания коммерческих продуктов, сама по себе возможность картирования микробиома человека уже способна принести огромную пользу для медицины. Исследования показывают, что каждый человек обладает уникальной микрофлорой, присущей только ему. Различия между характеристиками микрофлоры отдельного человека зависят от особенностей его индивидуального режима питания, состава семьи, истории болезни, национальных и региональных различий, а также от множества других факторов – все они в той или иной степени играют свою роль. Например, кишечник человека могут населять некоторые бактерии, которые вообще способны изменить характер терапевтического воздействия некоторых лекарственных препаратов, вплоть до того, что микроорганизмы могут нейтрализовать такие лекарственные средства, как ацетаминофен (компонент, входящий в состав обезболивающего препарата Tylenol). В настоящее время врачам иногда приходится долго подбирать лекарство, которое бы смогло реально помочь пациенту. Однако, если изучить индивидуальный микробим пациента, то в этом случае подбор препарата несомненно ускорится. Однако, некоторые специалисты, считают, что энтузиазм в отношении микробиома – это очередное поветрие, которое лишь обещает золотые горы.