Неуязвимые: действительно ли среди нас есть те, кто невосприимчив к раку?

Герой Сэмюэля Л. Джексона в фильме М. Найт Шьямалана «Неуязвимый» – человек, рождённый с тяжёлой формой синдрома ломких костей – спрашивает у героя Брюса Уиллиса, «есть ли в мире кто-нибудь, похожий на меня, и если я на одном конце спектра, может ли быть, что на другом конце есть моя противоположность? Кто-то, кто не болеет, и кого нельзя ранить как остальных?». Некоторые исследователи рака пытаются ответить на этот же вопрос; однако, в реальной жизни, не так уж и легко разоблачить супергероя.

В одной из предыдущих статей автор описывала, как секвенирование аномальных геномов клеток рака может определить некоторые мутации, которые приводят к развитию болезни.
В последовавшем обсуждении один из читателей оставил следующий комментарий:

«Надеюсь, больше внимания уделят изучению систем контроля/защитных механизмов людей, которым рак передался по наследству, возможно, сохраняясь в процессе эволюции. Не все носители мутации умирают от заболевания. Почему?»

Вопрос интересный. Мы знаем, что женщины, унаследовавшие дефектную копию генов рака груди BRCA1 или BRCA2, подвержены большому риску развития рака молочной железы или яичников –  но рак не является неизбежностью. Также мы знаем, что курильщики подвержены повышенному риску развития рака лёгких, гортани и ротовой полости – но не все из них. Почему?

Ответ лежит в сложности рака. Первая мутация, которая запускает первый идиобласт по его пути к опухоли, может быть вызвана совокупностью любых факторов: генетическая предрасположенность, радиация, химические средства, вирусы. Таким же образом, любая совокупность факторов может повлиять на направление, в котором позже будет развиваться заболевание. Перед тем как стать по-настоящему опасной, первая мутировавшая клетка должна избежать всего, что против неё будет направлять организм: репарации ДНК, остановки клеточного деления, запрограммированной гибели клеток, иммунной системы. Из этой сложности следует ряд возможных точек вмешательства. Многие из них, особенно относящиеся к здоровью иммунной системы, как минимум частично связаны с факторами образа жизни, но в этой статье акцент будет сделан лишь на естественно-рождённых супергероях –  то есть тех, кто унаследовал генетические факторы, защищающие их от рака.

Необычные подозреваемые

Предложение изучать людей с известными мутациями, располагающими к развитию рака, но не заболевающих им – грандиозное, но это дело непростое. Если кто-то не знает о наличии у него такой мутации и остаётся здоровым, доктора и исследователи не могут определить его как предмет интереса. К тому же, сейчас многие люди знающие о наличии у них таких мутаций могут принять меры предосторожности (например, недавняя упреждающая двойная ампутация молочных желёз Анджелины Джоли после того, как она узнала статус мутации своего гена рака груди BRCA), и мы не можем знать развился бы у них рак или нет, если бы они не предприняли эти меры. Всё это приводит к образованию крайне маленькой выборки для изучения, что значительно затрудняет выявление трудноуловимых генетических корреляций. Однако среди всего населения можно поискать «супергеройские» гены, и связать находки с более конкретными группами, например людей с унаследованными мутациями гена рака груди и других предрасположенных к раку генов.

В поисках супермена

Много лет назад учёный Майкл Хэйден проводил семинар об использовании очень редкого наследственного заболевания на одном конце спектра, чтобы найти новые способы борьбы с распространёнными заболеваниями на другом конце спектра. Например, Хэйден узнал о семье с наследственной неспособностью чувствовать боль и сумел выявить ответственный за это дефектный белок; недавно его лаборатория опубликовала результаты предварительного испытания лекарства, направленного на тот самый белок у людей без отклонений, и способного представить совершенно новый класс обезболивающих.

К сожалению, найти людей с генетической защитой от рака – не так-то просто. Человек неспособный чувствовать боль с раннего возраста привлечёт внимание врачей, когда неделю будет ходить со сломанной костью или проявит другие внешние признаки мутации. Однако кто-либо с необычной степенью генетической защиты от рака вряд ли проявит что-то подобное, по причине чего сложнее определить соответствующие варианты гена и, опираясь на это, найти способ предотвращения рака у других.

Но учёные – народ находчивый, и даже несмотря на эти ограничения, они начинают делать успехи. Один из подходов заключается в поисках вариантов генов у всего населения, сравнивая нуклеотидную последовательность гена больных раком и здоровых людей одного возраста и с одинаковыми факторами риска. Например, в 2004 году группа Анджелы Кокс из Университета Шеффилда искала связи между раком молочной железы и последовательностями генов, участвующих в запрограммированной гибели клеток. (Этот процесс, также известный как апоптоз, является одним из защитных механизмов организма, который должна обойти раковая клетка, чтобы продолжить развиваться в опухоль. Апоптоз может быть спровоцирован несколькими путями внутриклеточной передачи сигнала, каждый из которых состоит из нескольких компонентов; см. схему).

Команда Кокс обнаружила, что женщины, унаследовавшие  вариант под названием D302H в связанном с апоптозом гене CASP8 были менее склонны к развитию рака молочной железы. С тех пор было выявлено, что этот вариант связан с пониженным риском рака предстательной железы и других видов рака, а в 2010 году,  Группа изучения наследственного рака из Сообщества Валенсии сообщила, что «полиморфизм CASP8 D302H задерживает возраст начала развития рака молочной железы у носителей BRCA1 и BRCA2» –  делая носителей не совсем неуязвимыми, но безусловно более стойкими, чем все мы.

Последние технологические достижения означают, что в этой области исследований, как и во многих других, доминируют крупномасштабные исследования полного генома. В 2011 году, крупный европейский консорциум по генетике рака под названием COGS (Совместное изучение среды онкологического гена) опубликовал серию документов, описывающих результаты крупного исследования связи всего генома с участием ста тысяч больных раком и ста тысяч здоровых людей. Исследование было разработано для обнаружения вариантов генов, которые влияют на риск развития гормонально опосредованного рака (т.е. рак молочных желёз, яичников и предстательной железы). Как и ожидалось, было обнаружено, что большинство вариантов генов повышали риск рака, однако было выявлено и несколько защитных вариантов. Например, вариант в компоненте теломеразы, который восстанавливает структуры служащие защитными оболочками гормонов, оказался связан с более длинными оболочками и снижением риска некоторых форм рака груди, в числе которых рак груди связанный с генами BRCA.

Сила секвенирования полного генома также применяется в исследованиях людей пожилого возраста, избежавших наиболее распространённых причин смерти, в том числе и рака. Сегодня проводится целый ряд так называемых «супервозрастных» исследований такого типа. Доктор Анджела Брукс-Уилсон возглавляет исследование, которое включает секвенирование генов пожилых людей от 85 лет и старше, находящихся в добром здравии, у которых никогда не диагностировали рак, заболевания сердца, инсульт, болезнь лёгких, диабет или болезнь Альцгеймера. Исследования только начались, но на них возлагаются большие надежды.

Позже читатель BlueSky3 оставил ещё один комментарий:

«Мы тратим миллионы на доскональное изучение «генома рака» и на полногеномные исследования связи. Жаль, что немного денег, выделенных на исследования, не может быть направлено на то чтобы генетически изучить различия между носителями мутации, спокойно живущими в свои девяносто лет, и их менее удачливыми родственниками, которые умирают от рака в тридцать».

Эта статья должна показать, что фактически мы прогрессируем в этом направлении. Мы не нашли нашего супергероя, и в рукаве автора статьи нет неожиданного сюжетного поворота – но лаборатории, полные ежедневных героев, делают всё необходимое, и на протяжении многих лет у этой истории будут появляться всё новые сиквелы.