Смерть антибиотиков: мы лишаемся эффективных лекарств для борьбы с армией супербактерий

Пенициллин и другие антибиотики спасли бесчисленное количество жизней. Однако век этих чудодейственных препаратов, судя по всему, подходит к концу. Количество смертей от микробов, устойчивых к лекарственным препаратам, увеличится с нынешних 700 тысяч в год до 10 миллионов к 2025 году. Тогда они опередят по своему губительному воздействию рак, сердечные заболевания и диабет.

В январе 2019 года Колумбийский университет сообщил о том, что четыре пациента, находящиеся в его Медицинском центре Ирвинга (Irving Medical Center) в Нью-Йорке, страдают от необычного вида кишечной палочки (E. coli). Хотя эта новость в основном прошла незамеченной для средств массовой информации, она привлекла к себе внимание экспертов в области инфекционных заболеваний. Кишечная палочка — довольно распространенная бактерия и неопасная, если находится в желудке, где обычно и живет, однако может стать смертельно опасной в неправильных местах, — например, в салат-латуке, в говяжьем фарше или в нашей кровеносной системе. В том случае, когда антибиотики оказываются беспомощными в борьбе против кишечной палочки, половина пациентов умирают в течение двух недель.

Вот почему сообщение Колумбийского университета о кишечной палочке вызвало такую тревогу. Для некоторых зараженных пациентов последняя надежда связана с антибиотиком колистином (colistin), токсичной субстанцией, способной вызывать побочные эффекты и наносить ущерб почкам и головному мозгу. Та кишечная палочка, о которой сообщили сотрудники Колумбийского университета, имела мутацию в гене MCR-1, придающую ей ужасное свойство — невосприимчивость к колистину.

«Мы пытаемся найти новый антибиотик, но ничего не находим, — говорит Эрика Шеной (Erica Shenoy), заместитель директора отделения инфекционного контроля Массачусетской больницы общего профиля (Massachusetts General Hospital). — Мы можем получить пациентов с инфекционным заболеванием, бороться с которым мы не способны».

С того момента, когда в 1942 году чудесный экспериментальный препарат под названием пенициллин был в срочном порядке доставлен в Бостонскую больницу, где он спас жизни 13 пострадавшим в перестрелке в ночном клубе, ученые-медики обнаружили более 100 новых антибиотиков. Все они очень нам нужны, однако их уже недостаточно. И причина не только в кишечной палочке. Существуют также виды стафилококов (Staphylococcus), энтеробактерий (Enterobacteriaceae) и клостридиум диффициле (Clostridium difficile), которые успешно противодействуют антибиотикам. В одном исследовании говорится о том, что количество смертей, вызванных устойчивыми к применению антибиотиков заболеваниями, выросло в четыре раза в период с 2007 года по 2015 год. Недавно в больницах Нью-Йорка и Чикаго была обнаружена устойчивая, резистентная версия грибка Кандида аурис (Candida auris), который стал причиной смерти половины зараженных пациентов.

«Американский Центр по контролю за заболеваниями и профилактике (Centers for Disease Control and Prevention) сообщает, что в Америке два миллиона человек в год страдают от бактерий или от грибков, устойчивых к воздействию основных антибиотиков, и что 23 тысячи человек умирают от них. «И это, вероятно, значительная недооценка, — говорит Карен Хоффман (Karen Hoffmann), глава Ассоциации профессионалов в области инфекционного контроля и эпидемиологии (Association for Professionals in Infection Control and Epidemiology). — У нас нет хорошей системы учета резистентных ко многим препаратам организмов, поэтому мы ничего точно сказать не можем». Проведенные исследования позволяют говорить о том, что ежегодные расходы на обслуживание американской системой здравоохранения пациентов с такого рода заболеваниями превышают 3 миллиарда долларов.
 

Судя по всему, подобная мрачная тенденция будет продолжаться. Эксперты Всемирной организации здравоохранении говорят, что во всем мире количество смертей от микробов, устойчивых к лекарственным препаратам, увеличится с нынешних 700 тысяч в год до 10 миллионов к 2025 году. К этому моменту, став главной причиной смерти людей, они опередят по своему губительному воздействию рак, сердечные заболевания и диабет. Перед открытием антибиотиков небольшой порез, разрушение зуба или обычная хирургическая операция могли вызвать представляющее смертельную опасность бактериальное заражение. Пенициллин, «чудодейственное лекарство», а также другие антибиотики спасли за последнее время бесчисленное количество жизней. Однако век этих чудодейственных препаратов, судя по всему, подходит к концу.

Ученые пытаются идентифицировать и изолировать те бактерии, которые уже являются невосприимчивыми к существующим лекарствам, и делается это в надежде на то, что таким образом можно будет избежать масштабных вспышек заболеваний. Они пытаются сократить использование антибиотиков, чтобы замедлить появление резистентных видов бактерий. Но всего этого слишком мало, и делается это слишком поздно. Подобная стратегия позволит нам лишь выиграть какое-то количество времени. В настоящий момент самые старые и самые слабые пациенты в больницах являются наиболее уязвимой категорией, однако риски такого рода продолжают распространяться. «Мы видим здоровых молодых людей с заражением мочевого тракта или кожи, и при этом у нас нет лекарств для их лечения, — говорит Элен Бушер (Helen Boucher), специалист по инфекционным заболеваниям Медицинского центра Тафта (Tufts Medical Center) в Бостоне. — Мы, вероятно, не сможем проводить трансплантацию органов, и даже не будем в состоянии делать такие обычные хирургические операции как замена суставов. Это должно у всех у нас вызывать беспокойство».

Эксперты в области медицины связывают надежды с совершенно новыми стратегиями лечения инфекционных заболеваний. Новые способы уничтожения бактерий они ищут в экзотических местах — в вирусах, рыбьей слизи и даже на других планетах. Они используют наработки в геномике, а также в других областях и предлагают новые технологии для ликвидации бактерий и ограничения их распространения. Кроме того, они подвергают дополнительному исследованию методы лечения в больницах, а также в других местах распространения бактерий, используют более целостные стратегии для борьбы с бактериями в наших телах, а также в наших больницах и кабинетах врачей.

Альтернативные варианты кажутся перспективными, однако до их реализации еще далеко. Пока не ясно, сможем ли мы изобрести какие-нибудь новые средства, прежде чем супербактерии, как армия зомби у ворот, уничтожат наши оборонительные укрепления.

«Нам следует вложить огромные средства в разработку других подходов, — говорит Маргарет Райли (Margaret Riley), специалист в области устойчивых к лекарствам бактерий из Массачусетского университета. — И начать это делать надо было лет 15 назад».

Частично проблема устойчивости по отношению к лекарствам состоит в том, что микробы с вызывающей озабоченность скоростью превращаются в новые виды. Если человеку требуется 15 лет или больше, чтобы получить возможность воспроизводить потомство, такие микробы как кишечная палочка репродуцируются через каждые 20 минут. В течение нескольких лет они способны пройти через период эволюционного развития, тогда как человеку потребовалось бы на это миллионы лет, а подобного рода изменения включают в себя возможность получения таких генетических характеристик, которые позволяют противостоять воздействию лекарственных препаратов. Принимающий антибиотики человек является совершенной лабораторией для производства устойчивых к лекарствам микробов. «Исследования показывают, что при появлении нового лекарственного препарата уже через год образуются первые устойчивые к нему микробы», — говорит Шеной из Больницы общей практики в Массачусетсе.

А в фармацевтической области почти нечем заменить антибиотики, которые уже не действуют соответствующие образом на бактерии. Кроме того, на разработку нового антибиотика требуется около 2 миллиардов долларов и около 10 лет, — и при этом очень немного надежд на то, что в результате будет получено суперлекарство, оправдывающее подобные инвестиции. «Смысл в обладании новым антибиотиком состоит в том, чтобы использовать его как можно больше раз и в как можно более короткий период», — говорит Джонатан Зенилман (Jonathan Zenilman), глава отделения инфекционных заболеваний расположенного в Балтиморе Медицинского центра Бэйвью при Университете Джонса Хопкинса (Johns Hopkins Bayview Medical Center). «Что может заставить фармацевтическую компанию разрабатывать лекарство для такого рынка?» — спрашивает он.

В настоящее время исследователи в области медицины занимаются поисками других подходов. Один из них состоит в привлечении к этой работе биологов, интересующихся возможностью использования эволюционной теории для борьбы с бактериями. В 1990-х годах под руководством Райли в Гарвардском университете и в Йельском университете начались исследования того, каким образом вирусы уничтожают бактерии, а бактерии уничтожают друг друга. В 2000-м году один из коллег постоянно спрашивал ее о том, имеет ли ее работа какое-то отношение к человеческому здоровью. «Я никогда об этом не думала, — говорит она. — Но вдруг мне все стало понятно, и меня захватил этот вопрос».

С тех пор Райли в течение двух десятилетий пытается применить боевую стратегию вирусов к решению проблемы устойчивых инфекционных заболеваний у человека. Вирусы под названием «бактериофаги» (phages), являющиеся, по сути, частью генетического материала в оболочке защитного протеина, разрушают стенки клетки бактерии и похищают ее генетический механизм, превращая таким образом саму бактерию в фабрику по производству еще большего количества вирусов. Райли также изучает то, каким образом бактерии иногда уничтожают другие бактерии в борьбе за пищу. При этом колония бактерий иногда выталкивает конкурентов с помощью произведенного ими ядовитого протеина под названием «бактериоцины» (bacteriocins).

Цель Райли состоит не только в том, чтобы уничтожить опасные бактерии, но и в том, чтобы защитить полезные из их числа. По ее словам, из примерно 400 триллионов бактерий, обитающих в каждом из наших тел, значительное большинство являются полезными или неопасными, и только 10-тысячная доля процента из них являются потенциально вредными. Такие широко применяемые по указанию врачей антибиотики «широко спектра» как пенициллин, ципрофлоксацин (ciprofloxacin) и тетрациклин не способны провести различие между хорошими и плохими бактериями, — они уничтожают их всех без разбора. В результате подобные методы лечения не только способствует появлению устойчивых бактерий, но и вызывает проблемы у пациента.

«Применить антибиотики — это все равно, что сбросить водородную бомбу на инфекцию, — говорит Райли. — Вы убиваете 50% или больше от общего количества бактерий в теле человека, и в результате отсутствие полезных бактерий может стать причиной ожирения, депрессии, аллергии и других проблем». С другой стороны, бактериофаги и бактериоциды теоретически способны уничтожить колонию вызывающих заражение бактерий у пациента, и все это без причинения ущерба нормальной флоре или создания плодородной почвы для образования резистентных бактерий.

«Иммусел» (ImmuCell), биотехническая компания из Портленда, штат Мэн, разработала бактериоцин, которым лечат коров от мастита, от заболевания, которое ежегодно обходится молочной промышленности в 2 миллиарда долларов. По словам Райли, ее лаборатория и подобные ей могут сделать так, чтобы бактериофаги и бактериоцины выбирали себе в качестве мишени любые микробные заражения человека без риска, связанного с усилением резистентности. «Это стабильный и прочный механизм уничтожения, который появился 2 миллиарда лет назад», — говорит она.

Несколько клинических испытаний терапии при помощи бактериофагов были уже успешно проведены в Польше, в Грузии и в Бангладеш. На Западе проводятся успешные испытания по использованию бактериофагов при лечении язв на ногах. Пока не проводятся испытания по лечению более серьезных заболеваний, однако успешное применение бактериофагов при лечении пациента с мультирезистентным заражением в Калифорнии в 2017 году в соответствии с чрезвычайными правилами Управления по контролю за продуктами и лекарствами (Food and Drug Administration) привело к тому, что все больше ученых в Соединенных Штатах пытаются разработать методы лечения с применением бактериоцитов. Кто-нибудь из них в течение следующих нескольких лет может продвинуться дальше в подобных исследованиях, в том числе при лечении мультирезистентного туберкулеза и других легочных заражений у пациентов с кистозным фиброзом, отмечает Райли. Исследования в области применения бактериофагов пока сильно отстают. Правительство Соединенных Штатов пообещало предоставить 2 миллиарда долларов на разработку подобных альтернативных методов, однако, по мнению Райли, «этих средств далеко не достаточно».

Специалисты в области раковых заболеваний активно изучают лекарственные препараты, способные укрепить иммунную систему, и подобного рода иммунотерапия может помочь ослабленному организму пациента бороться с резистентными бактериями в его организме. Исследователям удалось произвести человеческие антитела у коров и других млекопитающих, которые можно посредством инъекций ввести в организм пациента. Аффилированные с расположенным в Бостоне Гарвардским университетом клиника Бригэм (Brigham) и Женская больница (Women's Hospital) в результате проведения экстренных работ сообщили о введении комбинации антител и антибиотиков для спасения пациента с резистентным заражением, однако результаты лечения пока не обнародованы. В остальном можно говорить о том, что мало проводится работ с применением подобных подходов при лечении зараженных пациентов. Исследователи также пытаются разработать вакцины против резистентных стафилококковых инфекций и других резистентных бактерий, однако пока речь идет только об исследованиях. «Подобного рода лечение без применения антибиотиков все еще находится на ранней стадии изучения, — говорит Дэвид Банак (David Banach), глава отделения по борьбе с инфекционными заболеваниями Медицинского центра „Юконн" (UConn Health medical center) в городе Фармингтоне, штат Коннектикут. — Но мы должны продолжать поиск новых подходов».

С учетом невероятной актуальности этой проблемы, возникает вопрос: почему перспективные варианты решения так долго испытываются и так долго остаются недоступными? Потому что в эти разработки вкладывается мало денег, считает Бушер из Медицинского центра Тафта. Государство направляет миллиарды на проведение исследований, однако отсутствуют частные инвестиции, целью которых является превращение результатов исследований в произведенные промышленностью лекарственные препараты и приборы. По словам Бушер, фармацевтические компании имеют мало шансов получить прибыль от производства лекарств, которые вряд ли будут использоваться миллионами людей. Столь же маловероятным представляется и повышение цены до десятков тысяч долларов за одну дозу. «Такая экономическая модель не работает», — говорит она.

Хотя антибиотики, на самом деле, являются чудодейственным препаратами, наши нынешние проблемы частично возникли как раз из-за того, что медицина сделала на них слишком большую ставку. Врачи назначают их применение при ушной инфекции, при боли в горле, а также при заражении мочевого пути. Хирурги используют их для предотвращения постоперационных инфекций. Бактерии способны вырабатывать устойчивость, а применение антибиотиков имеет смысл как часть целостного подхода для контроля над процессом распространения бактерий и для лечения инфекций. Антибиотики постепенно начитают терять свою эффективность, и поэтому эксперты в области медицины подчеркивают необходимость использования комплексных стратегий для того, чтобы держать бактерии под контролем.

Более быстрая идентификация и реакция на возникающие вспышки заболеваний, а также особые предосторожности при целенаправленном применении антибиотиков способствуют замедлению этого процесса или его предотвращению. Новые разрабатываемые тесты позволят работникам здравоохранения быстро и дешево определять гены любых бактерий, обнаруженных внутри пациента или рядом с ним. «Мы не имеем возможности проводить молекулярное исследование каждого приходящего к нам пациента. Это было бы попыткой найти иголку в стоге сена, — говорит Шеной. — Но если мы сможем достаточно быстро провести исследование пациентов высокого риска, то получим возможность предпринять соответствующие действия». Такой вариант, несомненно, был бы улучшением по сравнению со стандартной техникой идентификации вспышек бактериальных заболеваний, разработанной 150 лет назад.

Кроме того, специалисты в области инфекционных заболеваний фокусируют внимание на сдерживании резистентных бактерий при их появлении в больницах, вместо того чтобы не позволить им распространиться среди пациентов. Примерно 5% всех пациентов в больницах Соединенных Штатах заражаются «внутрибольничной» (nosocomial) инфекцией, — то есть непосредственно в самой больнице. Нетрудно понять, почему это происходит. Больницы представляют собой большое скопление больных людей с ослабленной иммунной системой, а также с различными ранами и поражениями, которые обрабатываются при помощи пальцев и медицинских инструментов, а затем эти пальцы и инструменты занимаются обслуживанием других пациентов.

Стареющее население и новые процедуры делают пациентов больниц еще более уязвимыми. Зенилман из Медицинского центра при Университете Джонса Хопкинса провел неформальное исследование и обнаружил, что более половины всех пациентов имели те или иные импланты, являющиеся обычными источниками заражения. «Сегодня пациенты в больницах как отдельная группа являются в большей степени больными, чем когда-либо раньше», — отмечает он. «Исследования показывают, что, в среднем, больницы не предпринимают соответствующие меры примерно в половине случаев, — подчеркивает Хоффман из Ассоциации профессионалов в области инфекционного контроля и эпидемиологии. — Это наша самая большая проблема».

Больницы начинают менять практику. Многие теперь используют роботов в форме мусорных контейнеров для дезинфекции стен с помощью ультрафиолетового света (палаты в это время должны быть пустыми, поскольку подобный свет вреден и для человека). В Медицинском центре Риверсайд (At Riverside Medical Center), расположенном к югу от Чикаго, два робота, изготовленные компанией Xenex, дезинфицирует более 30 палат в день.

Было бы легче поддерживать чистоту в больницах, если бы бактерии не обладали способностью удерживаться на таких поверхностях как крышки стола и одежда. Мелисса Рейнольдс (Melissa Reynolds), инженер-биомедик Университета штата Колорадо, занимается разработкой материалов, устойчивых к воздействию бактерий. Одежда работников системы здравоохранения, а также другие используемые в больницах материалы и поверхности не нуждались бы в столь частой дезинфекции, если бы не накапливали бактерии. Борьба с бактериями — случайное направление в работе Рейнольдс. Она изучала вопрос о том, каким образом избежать образования сгустков в сетках, которые использовались хирургами для того, чтобы держать артерии пациента открытыми. Применение специального покрытия в сетках, состоящего из нанокристаллов меди, судя по всему, не позволяет кровяным клеткам приклеиваться к поверхности. Она также обратила внимание, что и бактерии не способны удерживаться на нанокристаллическом покрытии. А в какой-то момент один из студентов в ее лаборатории воскликнул «Эврика! А почему бы на опустить хлопковую ткань в нанокристаллический раствор для того, чтобы бактерии не смогли удержаться на ткани?» «После этого мы обнаружили некоторые новые материалы с антибиотическими свойствами, — сказала Рейнольдс. — Это вывело нас на новое направление в работе».

Идея относительно защищенной от бактерий ткани уже выдержала целую серию испытаний. «Раз за разом мы подвергали обработанную ткань воздействию всевозможных бактерий, и после этого не могли обнаружить на ней никаких бактерий, — говорит она. — Мы все еще пытаемся разобраться в этом механизме, однако мы знаем, что этот способ эффективен с самыми разными типами бактерий». Она уже сотрудничает с одной крупной компанией, поставляющей медицинское оборудование, и пытается доказать, что нанокристаллы могут быть включены в производственной процесс при незначительных дополнительных затратах. В настоящее время она изучает способы применения этих кристаллов в других, используемых в больницах материалах, включая нержавеющую сталь, краски и пластики. Обработанные таким образом материалы будут защищены от бактерий значительно дольше, чем традиционные больничные поверхности, обрабатываемые с помощью обычных дезинфицирующих средств, отмечает она.

Лазеры — еще одно потенциальное средство борьбы с бактериями. Мохамед Селим (Mohamed Seleem) из Университета Пердью (Purdue University) и его коллеги пытаются найти способ быстрой идентификации инфекционных бактерий в образцах крови, и для этого подвергают их воздействию лазерных лучей различного цвета. В процессе работы они обнаружили, что определенные устойчивые к лекарствам бактерии способны изменить свой цвет с золотого до белого в течение всего нескольких секунд после короткого воздействия на них луча лазера голубого цвета. Некоторые из этих «отбеленных с помощью света» (photobleached) бактерий погибли, а другие так ослабли, что потеряли способность сопротивляться воздействию обычных антибиотиков. Оказалось, что голубой свет поражает пигменты во внешней мембране бактерий. «Он действует только на определенный пигмент, — говорит Селим. — Поэтому никакие другие клетки не страдают».

Селим и его коллеги пытаются найти способы настройки цвета лазера для воздействия на определенные резистентные бактерии. Если его работа увенчается успехом, то работники системы здравоохранения смогут использовать лазеры не крупнее обычного фонаря для безопасного уничтожения вредоносных бактерий на коже пациента, а также проводить дезинфекцию кабинетов врачей. Этим лучом можно будет также обрабатывать кожу и одежду самих работников системы здравоохранения для того, чтобы они не могли распространять инфекцию. Его коллеги в настоящее время готовятся к проведению клинических испытаний.

Селим также полагает, что этот свет можно использовать при серьезных и опасных резистентных заражениях крови. В таком случае пациента можно будет подключить к аппарату искусственного кровообращения и обработать таким лучом кровь в момент ее прохождения через аппарат. «По сути, вы забираете кровь пациента, стерилизуете ее и возвращаете ее пациенту», — говорит он.

Хотя фармацевтическая промышленность почти отказалась от производства антибиотиков, исследователи еще надеются найти их новые виды. Революция в области антибиотиков началась в 1928 году, когда Александр Флеминг вернулся из отпуска в свою лондонскую лабораторию и обнаружил странного вида плесень, образовавшуюся в оставленной им у окна кювете. С тех пор исследователи пытаются обследовать каждый уголок природы в надежде найти новые бактерии-убийцы. Согласно последним данным, среди новых субстанций, которые могут оказаться смертельными для резистентных бактерий, — но и безопасными для человека, — можно назвать насекомых, водоросли, слизь молодых рыб, богатая мышьяком грязь в Ирландии и даже марсианская почва. Одна группа исследователей из Лейденского университета в Голландии пытается создать искусственную бактерию в надежде, что на ее основе можно будет получить новый антибиотик.

Кроме того, врачи пытаются максимально использовать уже имеющиеся антибиотики за счет замедления процесса появления новых резистентных видов. Для этого нужно сократить чрезмерное использование антибиотиков, в результате которого супербактерии получают стимулы для эволюционного развития. Подобные действия должны стать международными, поскольку резистентные бактерии из одной части мира часто перемещаются в другую.

Развивающиеся страны особенно часто становятся источниками возникновения бактериальных угроз, которые затем перемещаются в Соединенные Штаты, отмечает Банак из компании «Юконн». В ходе исследований было установлено, что большинство существующих в мире антибиотиков уже распространяются местными аптеками без рецептов, что привело к 65-процентному росту использования антибиотиков в период с 2000 года по 2015 год. Появляющиеся в результате резистентные бактерии без труда перемещаются в мире в желудках миллионов путешественников. «Воздействие чрезмерного использования антибиотиков в этих странах, а также условия жизни там и состояние окружающей среды способствуют распространению по всему миру резистентных организмов», — подчеркивает он.