Яичники могут создавать новые яйцеклетки: исследование бросает вызов 70-летней биологической догме

На протяжении последних 70 лет наука учила: самки млекопитающих рождаются с конечным запасом яйцеклеток, и этот резерв неуклонно сокращается на протяжении жизни. У человека он истощается к менопаузе. Однако растущее число исследований ставит эту догму под сомнение. За последние два десятилетия учёные выявили в яичниках взрослых мышей, коров, свиней, приматов и людей клетки, которые при определённых условиях способны генерировать новые незрелые яйцеклетки. Учёные не уверены, могут ли эти клетки давать жизнеспособные яйцеклетки, но результаты разжигают спор в репродуктивной биологии и ставят провокационный вопрос: старение яичников может быть гораздо более динамичным процессом, чем считалось, и, возможно, даже обратимым.

Биолог Джонатан Тилли из Северо-Восточного университета пояснил, что до этих исследований все ответы на вопросы о бесплодии и менопаузе основывались на концепции фиксированного числа яйцеклеток. «Но что, если это не так?» — задаётся вопросом учёный.

Новое понимание яичников

Идея о том, что яичники могут генерировать новые яйцеклетки на протяжении жизни, впервые появилась ещё в 1920-х годах. Однако она потеряла популярность после влиятельных работ британского учёного Солли Цукермана в середине XX века. Цукерман подсчитывал ооциты у животных на разных стадиях жизни и не обнаружил образования новых клеток, заключив, что яичники просто не способны их создавать.

Его вывод оставался неоспоримым до 2004 года, когда Тилли и его команда опубликовали статью в журнале Nature, утверждая, что идея «фиксированного пула яйцеклеток» математически несостоятельна. Причина — процесс фолликулярной атрезии, естественного разрушения и гибели ооцитов до их потенциального созревания. Скорость гибели ооцитов казалась несовместимой с их количеством в более позднем возрасте. По словам Тилли, это несоответствие указывало на то, что должно существовать некое производство новых яйцеклеток.

Тилли предположил, что специализированные стволовые клетки — оогониальные стволовые клетки — должны производить новые ооциты, подобно тому как сперматогониальные клетки продолжают производить сперму в семенниках. Стволовые клетки — это редкие неспециализированные клетки, способные становиться различными типами клеток. Они чрезвычайно полезны для восстановления и регенерации тканей.

В 2009 году исследователи из Шанхайского университета Цзяо Тун успешно выделили оогониальные стволовые клетки из яичников взрослых мышей и изучили их способность формировать ооциты. В 2012 году Тилли и другие показали, что такие клетки можно найти в яичниках взрослых людей.

В 2017 году команда Тилли использовала генетический инструмент для создания мышей, у которых любые вновь образованные ооциты светились зелёным под микроскопом. Результаты показали, что новые ооциты не только пополняют яичниковый резерв мышей, но и могут использоваться для получения жизнеспособного потомства. В 2023 году команда Тилли сообщила, что оогониальные стволовые клетки сохраняются до старости у мышей, но теряют способность генерировать новые ооциты по мере инактивации ключевых генов развития — эта закономерность также наблюдалась в тканях человеческих яичников и может объяснять, почему оогониальные стволовые клетки всё ещё существуют после менопаузы.

Спор в научном сообществе

Некоторые учёные относятся к идее оогониальных стволовых клеток с крайним скептицизмом, считая работы Цукермана 1950-х годов окончательным словом в вопросе о способности яичников создавать новые яйцеклетки. Эвелин Телфер, заведующая кафедрой репродуктивной биологии Эдинбургского университета, отметила, что научный консенсус, однажды сформировавшись, трудно опровергнуть. По её словам, если учёный идёт против устоявшихся взглядов, получить финансирование становится сложно.

Сама Телфер изначально скептически относилась к находкам Тилли, но после совместных исследований на ткани человеческих яичников убедилась, что в яичниках взрослых существуют клетки, способные при определённых условиях развиваться в структуры, подобные ооцитам. Она пояснила, что эти клетки претерпевали трансформацию внутри ткани, образуя структуры, напоминающие фолликулы — небольшие заполненные жидкостью мешочки внутри яичников, где развиваются яйцеклетки.

Однако не все учёные убеждены. Аарон Хсу, профессор акушерства и гинекологии Стэнфордского университета, считает методы Тилли по использованию антител для доказательства существования оогониальных стволовых клеток сомнительными. Он заявил, что не полностью против этой идеи, но против подхода Тилли. Тилли возразил, что его антитела доступны от коммерческого поставщика, и что Хсу выборочно цитирует исследования, игнорируя почти 100 рецензируемых работ, опубликованных различными лабораториями по всему миру, которые подтверждают существование оогониальных стволовых клеток.

Телфер, в свою очередь, сказала, что хотя она уверена в существовании оогониальных стволовых клеток, неясно, могут ли они производить жизнеспособные человеческие яйцеклетки.

Яйцеклетки — часть более крупной системы

По словам Тилли, новые ооциты, генерируемые во взрослом возрасте, могут привести к лечению бесплодия. Он также надеется, что такие клетки смогут восстановить функцию яичников у онкологических пациентов, а в перспективе — лечить симптомы менопаузы или даже отсрочить её. Однако яичники — сложные системы, и неизвестно, приведёт ли создание новых яйцеклеток к таким эффектам. Телфер подчеркнула, что яичники — это не только яйцеклетки.

Яйцеклетки существуют не изолированно; они находятся внутри фолликулов и поддерживаются окружающими соматическими клетками, которые производят гормоны и регулируют развитие яйцеклеток. С возрастом эти ткани становятся фиброзными и механически изменяются, что может нарушать сигналы, необходимые для нормальной работы оогониальных стволовых клеток.

Тилли сравнил яичник с домом, а стволовые клетки — с его обитателями. По его словам, стволовые клетки могут присутствовать и после менопаузы, но «дом пришёл в негодность» — среда, в которой они существуют, больше не функционирует должным образом для поддержки их активности. Однако, возможно, «дом» не всегда необходим. Лаборатория Тилли работает над платформами для выращивания сконструированной ткани яичников — органоидов, содержащих как собственные оогониальные стволовые клетки пациента, так и клетки, производящие гормоны.

Изначальная цель — не производство детей, а восстановление естественной гормональной функции у людей, которые её потеряли. Учёные могли бы однажды взять и сохранить оогониальные стволовые клетки человека до или после менопаузы, вырастить их как органоиды вне тела и повторно имплантировать ткань при необходимости. Органоиды не обязательно должны помещаться в сам яичник — их можно имплантировать, например, в руку. Идея в том, что повторно имплантированная ткань восстановит естественную выработку гормонов как альтернатива заместительной гормональной терапии, которая может иметь побочные эффекты и не рекомендуется некоторым пациентам.

Тилли сообщил, что его лаборатория выделила «спящие» оогониальные стволовые клетки из ткани яичников женщин спустя десятилетия после менопаузы, но эта работа ещё не опубликована. Он сказал, что это действительно меняет взгляд на то, почему яичники перестают функционировать. Его команда также надеется выяснить, можно ли «разбудить» оогониальные стволовые клетки женщин в постменопаузе и побудить их снова производить жизнеспособные яйцеклетки.

Несмотря на многообещающие результаты, до одобренной терапии на основе оогониальных стволовых клеток ещё далеко. Исследователям предстоит выяснить, безопасны ли выращенные в лаборатории имплантаты ткани яичников и стабильно ли они функционируют. Телфер отметила, что необходимо провести гораздо больше фундаментальных исследований. Если спящие регенеративные клетки действительно могут сохраняться, это может изменить подходы к лечению бесплодия и менопаузы в будущем.