Каждый орган обучает свои нервы тому, кем им стать

В стенках кишечника человека скрыты сотни миллионов нейронов — больше, чем в спинном мозге. Эту сеть давно называют вторым мозгом. Кишечник не ждёт приказов из головы. Он сам решает, когда сокращаться, когда выпускать ферменты, когда подавать сигнал иммунной системе. Но у кишечника есть компания. Сердце содержит собственную небольшую нервную систему. То же самое — лёгкие и поджелудочная железа. Каждая из них меньше кишечной, каждая устроена по-своему, каждая подстроена под ритмы того органа, в котором обитает. Вместе они образуют тихий слой нервной системы тела, встроенный внутрь органов, которые они обслуживают.

Исследование, опубликованное в журнале Nature под руководством Жуй Би Чанга и Ле Чжана, отвечает на вопрос, который оставался открытым полвека. Как эти различные нервные системы строятся из одного и того же исходного материала? Ответ переворачивает привычную картину. Органы не просто вмещают нервы. Они их обучают. Они берут обычные клетки-предшественницы и с помощью локальных химических и физических сигналов говорят им, какими нейронами становиться.

Все эти нейроны происходят из одной популяции клеток — нервного гребня. Эти клетки мигрируют из развивающегося эмбриона и заселяют нервные системы по всему телу. Общее происхождение каким-то образом даёт совершенно разные результаты. Первая часть ответа — географическая. Кишечник и поджелудочная железа заселяются напрямую. Клетки нервного гребня мигрируют в ткань рано и распространяются волнами. Сердце и лёгкие достигаются иначе. Их нейроны прибывают как предшественники шванновских клеток — клетки, которые путешествуют вдоль нервов, проезжая по блуждающему нерву, главному нервному стволу между головой и органами тела.

Это различие в маршруте определяет пространственную картину будущей системы. Клетки, распространяющиеся напрямую, сохраняют способность двигаться и в итоге оказываются рассеянными. Клетки, прибывающие вдоль блуждающего нерва, оседают в месте входа и делятся локально, создавая плотные скопления в фиксированных позициях. Форма каждой системы фиксируется до того, как определена её идентичность.

Второй шаг — главный сюрприз. Исследователи взяли молодые нейроны из кишечника мыши и поместили их в чашку с клетками другого органа. Затем измерили, какие гены включились, а какие выключились. Результат оказался поразительным. Когда нейроны кишечника поместили вместе с клетками сердца, они начали вести себя как нейроны сердца. Молекулярные подписи кишечных клеток до и после пребывания в сердечной ткани показали, что 56 процентов генов, усилившихся в условиях контакта с сердцем, совпадали с генами, определяющими настоящие нейроны сердца. Гены, ранее маркировавшие кишечную идентичность, были заглушены. Клетки перепрограммировались своим новым окружением.

Что именно преподаёт этот урок? Исследователи проверили: достаточно ли растворимых сигналов — химических веществ, выделяемых в жидкость вокруг клеток? Нет. Нейроны кишечника, выращенные в жидкости, в которой до этого росли клетки сердца, оставались в основном недифференцированными. Ответом оказался физический контакт с внеклеточным матриксом — белковым каркасом, удерживающим ткани вместе. Когда исследователи поместили нейроны кишечника на коктейль из фибронектина, ламинина и коллагенов — белков, составляющих этот каркас, — клетки быстро созрели. Они отрастили отростки и сформировали зрелые нейрональные формы в течение нескольких дней. Матрикс был не просто структурным фоном. Он был химической инструкцией.

Чтобы подтвердить, что этот сигнал работает в живом животном, команда изучила мышей, у которых отсутствовал один рецептор — интегрин альфа-1, молекула, с помощью которой нейроны чувствуют коллагены и ламинины. Нервная система сердца у этих мышей имела примерно на 15 процентов меньше нейронов в целом, при этом некоторые нервные узелки теряли почти половину клеток. В другом эксперименте, на мышах, лишённых фермента лизилоксидазы, который закрепляет матрикс в стабильные волокна, без структурного заякорения нейрональные скопления сердца рассыпались на более мелкие неорганизованные агрегаты. Каркас говорит. И каркас держит.

Обычно связь между телом и мозгом описывают как нисходящую историю: мозг интерпретирует сигналы от органов и отправляет корректировки обратно. Эти выводы меняют картину снизу. Каждый орган — в некотором смысле архитектор собственных нейронных отношений с остальным телом. Нейроны сердца не являются стандартными блоками, ожидающими центральных инструкций; они были проинструктированы самим сердцем, на молекулярном уровне, о том, кем быть.

Если каждый орган обучает свои нервы через контакт с внеклеточным матриксом, то что происходит, когда этот матрикс повреждается — при травме, воспалении, старении? И можно ли, вводя в орган правильные матриксные сигналы, заставить его нервную систему регенерировать? Тело, как выясняется, постоянно разговаривает само с собой. Мы только начинаем подслушивать этот разговор. И возможно, скоро научимся отвечать.