Депрессия концентрируется в двух типах клеток префронтальной коры, которые не затрагивают современные лекарства

На протяжении большей части истории нейронауки изучение мозга означало изучение крупных областей ткани, содержащих миллионы смешанных типов клеток. Сигналы от нейронов, иммунных клеток, вспомогательных клеток и десятков других популяций усреднялись в один размытый показатель. Определить, какие именно клетки ведут себя иначе при депрессии, из таких данных было невозможно. Сигнал от важных клеток тонул в остальном шуме.

Команда Макгилла использовала технологию одноядерного ATAC-секвенирования. Она считывает профиль доступности хроматина отдельных ядер клеток в большом масштабе. Доступность хроматина — это мера того, какие области ДНК физически открыты и доступны для транскрипции в конкретный момент в конкретной клетке. Когда хроматин вокруг гена доступен, ген может активироваться. Когда он закрыт, ген замолкает. Это происходит независимо от того, что происходит в нейромедиаторной среде вокруг клетки.

Исследователи изучили более 200 000 отдельных клеток мозга из дорсолатеральной префронтальной коры 84 человек. Из всех типов клеток в этой области два показали последовательные и значительные различия между людьми с депрессией и без неё.

Первый тип — специфический подтип возбуждающих нейронов, называемых NR4A2-положительными глубокослойными возбуждающими нейронами. NR4A2 — это фактор транскрипции, который активируется в ответ на стресс. Он регулирует, как нейроны реагируют на давление окружающей среды, модулируя экспрессию генов, участвующих в синаптической пластичности и коммуникации. В мозге с депрессией профиль доступности хроматина этих нейронов был измеримо иным. Генетические варианты, которые эпидемиологические исследования давно связывали с повышенным риском депрессии, оказались сконцентрированы в регуляторных областях именно этого типа клеток.

Второй тип — специфический подтип микроглии, собственных иммунных клеток мозга. У людей с депрессией была обнаружена сниженная доступность хроматина в местах связывания факторов транскрипции, которые регулируют иммунный гомеостаз. Регуляторная машина этих специфических микроглий была менее доступна в мозге с депрессией.

Серотониновая гипотеза депрессии никогда не была ложной. Она была неполной. Ингибиторы обратного захвата серотонина действительно помогают многим людям. Но открытие указывает на биологический слой, до которого серотонин-нацеленные препараты не достигают.

Возбуждающие нейроны, идентифицированные в этом исследовании, управляют синаптической коммуникацией и пластичностью в префронтальной коре. Они реагируют на стресс через путь NR4A2. Микроглия, идентифицированная здесь, регулирует иммунный гомеостаз в том же регионе мозга. Ни одна из этих клеточных популяций не является преимущественно серотонин-зависимой системой. Антидепрессанты, нацеленные на обратный захват серотонина, не адресуют специфически молекулярное состояние этих нейронов или этой микроглии. Они регулируют более широкую нейрохимическую среду, которая может иметь вторичные эффекты на эти клетки, но никогда не была разработана для их прямого воздействия.

Современное лечение антидепрессантами по существу эмпирическое: попробовать препарат, подождать шесть-восемь недель, оценить, сработал ли он, попробовать другой, если нет. Этот процесс движим отсутствием точной биологической мишени. Исследование предоставляет такую мишень. Лекарства, разработанные для нормализации доступности хроматина в NR4A2-положительных глубокослойных возбуждающих нейронах или для восстановления иммунной регуляторной функции в специфической микроглии, будут нацелены на депрессию по её фактическому клеточному механизму.

Исследование зависело от посмертной ткани мозга из Банка мозга Дугласа-Белла Канады. 84 человека, чья ткань префронтальной коры сформировала этот набор данных, люди, которые жили с депрессией и выбрали в смерти внести вклад в её понимание, произвели больше точной информации о клеточной биологии этого состояния, чем десятилетия исследований, основанных на симптомах.

Вопрос остаётся открытым. Если депрессия концентрируется в двух конкретных типах клеток префронтальной коры, а современные лекарства не затрагивают ни один из них, то сколько людей годами принимали препараты, которые не могли решить их проблему, только потому, что врачи не знали, куда именно нужно целиться? И когда появятся лекарства, которые будут бить точно в эти клетки, а не разбрасываться дробью по всей нейромедиаторной системе?