Раскрыта роль генов, унаследованных нами от древних вирусов

Каждый из нас — человек, но не полностью: если посчитать, 8% нашего генома на самом деле происходят от вирусов, которые там застряли. Эти вирусные остатки — артефакт эволюционного прошлого, напоминание о том, что вирусы были с нами всегда. Обычно эти остатки пребывают в спящем состоянии — не зря их называют «темной материей» генома.

«Спят» эти гены не всегда — в критических для организма ситуациях они могут экспрессировать вирусные белки. Трехмерную структуру одного из них ученые из Института иммунологии Ла-Хойя (LJI) впервые описали в журнале Science Advances.

Они определили строение гликопротеина оболочки (Env) самого активного эндогенного ретровируса человека (HERV), и это стало настоящим прорывом в структурной биологии.

«Это первая структура белка человеческого HERV, которую когда-либо удалось определить, и только третья структура оболочки ретровируса в целом, после вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) и вируса иммунодефицита обезьян (SIV)», — пояснила профессор Эрика Оллманн Сафайр, генеральный директор LJI.

В эволюционном прошлом белки Env располагались на поверхности ретровирусов HERV-K. У современных людей они появляются на поверхности определенных опухолевых клеток, а также при некоторых аутоиммунных и нейродегенеративных заболеваниях, что делает их ценной мишенью для разработки новых методов диагностики и терапии.

«При многих патологических состояниях, таких как аутоиммунные заболевания и рак, эти гены пробуждаются и начинают продуцировать части этих вирусов, — сказала Сафайр. — Понимание структуры HERV-K Env и имеющихся у нас теперь антител открывает возможности для диагностики и лечения».

Не такой, как все

До сих пор белки HERV были невидимы. Они оказались слишком подвижными и «дергаными», чтобы можно было увидеть их даже с помощью самых мощных методов визуализации. Определение структуры HERV-K Env было особенно сложным, потому что нужно было зафиксировать хрупкое состояние белка, предшествующее слиянию.

Белки оболочки полны потенциальной энергии — по сути, они находятся во взведенном состоянии, готовые слиться с клеткой-хозяином, чтобы начать процесс заражения.

«Достаточно просто взглянуть на них, и они развернутся», — говорит постдокторант LJI Джереми Шек.

Чтобы изучить трехмерную структуру HERV-K Env, исследователи внесли небольшие замены, чтобы зафиксировать структуру белка, сохраняя при этом его естественную форму. Ранее они уже прибегали к такому подходу для изучения структуры белков вируса Эбола, вируса Ласса и других.

Стабилизация Env позволила получить посредством криоэлектронной микроскопии его 3D-изображения в трех ключевых моментах: на поверхности клетки, в процессе заражения и когда он связывается с антителами.

Оказалось, что белок сильно выделяется в сравнении с тем, что исследователи видели раньше: в отличие от более коротких и приземистых тримеров ВИЧ и SIV, HERV-K Env высокий и стройный. Более того, укладка белка — переплетение нитей и спиралей, которые строят работающую машину, — не похожа ни на один другой ретровирус.

Новый путь для клинических исследований

Многие типы злокачественных клеток — от рака молочной железы до рака яичников — усыпаны белками HERV-K Env. Это означает, что антитела против HERV могут отличать раковые клетки от здоровых.

Экспрессии HERV-K Env способствуют и аутоиммунные заболевания, такие как волчанка или ревматоидный артрит. Есть мнение, что иммунные клетки пациентов видят эти странные белки и думают, что организм подвергся атаке. Как и при обычной вирусной инфекции, B-клетки начинают вырабатывать антитела против HERV-K Env.

Это предположение косвенно подтвердили, пометив антитела молекулярными маркерами.

«Эти антитела выявили аномальное проявление HERV на нейтрофилах у пациентов с ревматоидным артритом и волчанкой, но не у здоровых лиц контрольной группы», — поделилась профессор.

Таким образом, настроенные на белок древнего вируса антитела могут служить диагностическим инструментом — и не только в отношении аутоиммунных заболеваний.

«Мы действительно можем выбрать любое заболевание, которое нас интересует, и пойти по этому пути», — отметил Шек.

Это и подобные исследования могут продвинуть клиническую помощь — и наше фундаментальное понимание биологии человека. В конце концов, все мы отчасти вирусы. Пора познакомиться с этой частью поближе.