Существует причина, по которой 90% лекарств проваливают клинические испытания, и мы можем ее исправить

На разработку одного успешного лекарства уходит от 10 до 15 лет и около 1 миллиарда долларов США. Несмотря на эти значительные инвестиции времени и денег, 90 процентов лекарственных препаратов, проходящих клинические испытания, терпят неудачу.

Из-за неадекватного лечения заболевания, на которое они направлены, или из-за слишком сильных побочных эффектов, многие кандидаты так и не доходят до стадии одобрения.

Как фармацевтический ученый, работающий в области разработки лекарств, я был разочарован таким высоким процентом неудач. В течение последних 20 лет моя лаборатория изучала способы улучшения этого процесса.

Мы считаем, что если начать с самых ранних этапов разработки и изменить методы отбора потенциальных кандидатов в лекарственные препараты, то это может привести к улучшению показателей успешности и, в конечном итоге, к созданию лучших лекарств.

Как происходит разработка лекарств?

В течение последних нескольких десятилетий разработка лекарств велась по так называемой классической схеме. Исследователи начинают с поиска молекулярной мишени, вызывающей заболевание - например, избыточно вырабатываемого белка, который, если его блокировать, может остановить рост раковых клеток.

Затем они проверяют библиотеку химических соединений, чтобы найти потенциальных кандидатов в лекарства, которые действуют на эту мишень. Выбрав перспективное соединение, исследователи оптимизируют его в лаборатории.

Оптимизация лекарств в первую очередь сосредоточена на двух аспектах кандидата в лекарство.

Во-первых, он должен быть способен сильно блокировать свою молекулярную мишень, не затрагивая при этом неактуальные мишени. Чтобы оптимизировать потенцию и специфичность, исследователи обращают внимание на соотношение структуры и активности, или на то, как химическая структура соединения определяет его активность в организме.

Во-вторых, оно должно быть "лекарственноподобным", то есть способным всасываться и переноситься через кровь, чтобы воздействовать на намеченную цель в пораженных органах.

Если кандидат в лекарственные препараты отвечает требованиям исследователей по оптимизации, он проходит испытания на эффективность и безопасность, сначала на животных, а затем в клинических испытаниях на людях.

Почему 90 процентов клинических разработок лекарств заканчиваются неудачей?

Только один из 10 кандидатов в лекарственные препараты успешно проходит клинические испытания и получает одобрение регулирующих органов. Анализ, проведенный в 2016 году, выявил четыре возможные причины такого низкого процента успеха.

Исследователи обнаружили, что от 40 до 50 процентов неудач были связаны с отсутствием клинической эффективности, то есть препарат не смог оказать желаемого эффекта на людей.

Около 30 процентов были вызваны неуправляемой токсичностью или побочными эффектами, а 10-15 процентов - плохими фармакокинетическими свойствами, то есть тем, насколько хорошо лекарство всасывается и выводится из организма. Наконец, 10 процентов неудач объясняются отсутствием коммерческого интереса и плохим стратегическим планированием.

Такой высокий процент неудач заставляет задуматься о том, существуют ли другие аспекты разработки лекарств, которые упускаются из виду. С одной стороны, трудно действительно подтвердить, является ли выбранная молекулярная мишень наилучшим маркером для скрининга лекарств.

С другой стороны, возможно, что текущий процесс оптимизации лекарств не приводит к лучшим кандидатам для дальнейшего тестирования.

Кандидаты в лекарственные препараты, которые доходят до клинических испытаний, должны достичь тонкого баланса: дать достаточное количество лекарства, чтобы оно оказало желаемое воздействие на организм, не причинив вреда. Оптимизация способности лекарства точно определять и сильно воздействовать на намеченную цель, безусловно, играет важную роль в том, насколько хорошо ему удается достичь этого баланса.

Но я и моя исследовательская группа считаем, что этому аспекту эффективности лекарств уделяется чрезмерное внимание. Оптимизация способности препарата достигать больных частей тела в достаточном количестве, избегая при этом здоровых частей тела - его воздействие на ткани и селективность - не менее важна.

Например, ученые могут потратить многие годы на оптимизацию потенции и специфичности лекарств-кандидатов, чтобы они воздействовали на свои мишени в очень низких концентрациях.

Но это может происходить за счет обеспечения того, чтобы достаточное количество препарата достигало нужных частей тела и не причиняло вреда здоровым тканям. Я и моя исследовательская группа считаем, что такой несбалансированный процесс оптимизации лекарств может исказить выбор кандидата в лекарство и повлиять на его конечные результаты в клинических испытаниях.

Совершенствование процесса разработки лекарств
За последние несколько десятилетий ученые разработали и внедрили множество успешных инструментов и стратегий по улучшению каждого этапа процесса разработки лекарств.

К ним относятся высокопроизводительный скрининг, в котором используются роботы для автоматизации миллионов тестов в лаборатории, что ускоряет процесс выявления потенциальных кандидатов; разработка лекарств на основе искусственного интеллекта; новые подходы к прогнозированию и тестированию токсичности; более точный отбор пациентов в клинических испытаниях.

Однако, несмотря на все эти стратегии, процент успеха все еще не сильно изменился.

Я и моя команда считаем, что новые стратегии, направленные на самые ранние стадии разработки лекарств, когда исследователи отбирают потенциальные соединения, могут помочь увеличить успех.

Это можно сделать с помощью новых технологий, таких как инструмент редактирования генов CRISPR, который может более строго подтвердить правильность выбора молекулярной мишени, вызывающей заболевание, и определить, действительно ли лекарство нацелено на нее.

Также это можно сделать с помощью новой системы STAR, которую я и моя исследовательская группа разработали, чтобы помочь исследователям лучше разработать стратегию, как сбалансировать множество факторов, которые делают лекарство оптимальным.

Наша система STAR придает упущенному воздействию на ткани и селективности препарата такое же значение, как и его потенции и специфичности. Это означает, что способность препарата достигать больных частей тела на достаточном уровне будет оптимизирована в той же степени, как и то, насколько точно он способен воздействовать на свою мишень.

Для этого система группирует лекарства в четыре класса на основе этих двух аспектов, а также рекомендуемых дозировок. Для разных классов потребуются разные стратегии оптимизации, прежде чем препарат будет подвергнут дальнейшим испытаниям.

Например, кандидат в лекарственные препараты класса I будет обладать высокой потенцией/специфичностью, а также высокой тканевой экспозицией/селективностью. Это означает, что для достижения максимальной эффективности и безопасности ему потребуется лишь низкая доза, и он будет наиболее желательным кандидатом для продвижения вперед.

Кандидат в лекарственные препараты класса IV, с другой стороны, будет иметь низкую потенцию/специфичность, а также низкую тканевую экспозицию/избирательность. Это означает, что он, скорее всего, обладает недостаточной эффективностью и высокой токсичностью, поэтому дальнейшие испытания следует прекратить.

Препараты-кандидаты класса II обладают высокой специфичностью/потенцией и низкой тканевой экспозицией/избирательностью, что требует высокой дозы для достижения адекватной эффективности, но может иметь неуправляемую токсичность. Эти кандидаты требуют более осторожной оценки, прежде чем двигаться дальше.

Наконец, кандидаты в препараты класса III имеют относительно низкую специфичность/потенцию, но высокую тканевую экспозицию/избирательность, что может потребовать низкой или средней дозы для достижения адекватной эффективности при управляемой токсичности. Эти кандидаты могут иметь высокий уровень клинического успеха, но их часто упускают из виду.

Реалистичные ожидания при разработке лекарств

Доведение кандидата в лекарственные препараты до стадии клинических испытаний - это большое событие для любой фармацевтической компании или академического учреждения, разрабатывающего новые препараты. Обидно, когда годы усилий и ресурсов, потраченных на то, чтобы продвинуть кандидата в пациенты, так часто приводят к неудаче.

Совершенствование процесса оптимизации и отбора препаратов может значительно повысить успешность того или иного кандидата.

Хотя природа разработки лекарств не позволяет легко достичь 90-процентного успеха, мы считаем, что даже умеренные улучшения могут значительно сократить затраты и время, необходимые для поиска лекарства от многих человеческих болезней.

Дуксин Сун, профессор фармацевтических наук, Мичиганский университет.