Найден скрытый выключатель воспаления: тело само гасит иммунный пожар

Воспаление — это огонь, который тело разжигает, чтобы выжить. Он помогает бороться с инфекцией, залечивать раны, восстанавливать повреждённые ткани. Но огонь, который не гаснет, начинает пожирать собственный дом. Именно это происходит при хроническом воспалении: иммунная система, предназначенная защищать, годами подтачивает здоровые ткани, ведя к артриту, болезням сердца, диабету. Учёные давно знают, как воспаление начинается. Куда меньше было известно о том, как тело решает, что опасность миновала, и переключается с борьбы на восстановление.

Теперь исследователи из Университетского колледжа Лондона обнаружили биологический механизм, который помогает организму останавливать воспаление. Работа, опубликованная в журнале «Нейчур Коммьюникейшнс», указывает на группу малых молекул, производных жира, называемых эпокси-оксилипинами. Эти молекулы действуют как естественные тормоза иммунной системы. Они помогают предотвратить чрезмерный рост промежуточных моноцитов — типа белых кровяных клеток, которые в краткосрочной перспективе поддерживают заживление, но при избыточном накоплении или слишком долгой активности способствуют хроническому воспалению.

Чтобы изучить процесс напрямую у людей, исследователи сделали здоровым добровольцам крошечную инъекцию убитых ультрафиолетом кишечных палочек в предплечье. Поскольку бактерии были мертвы, они не могли вызвать инфекцию, но всё же запускали временную воспалительную реакцию. Эта реакция производила знакомые признаки воспаления: боль, покраснение, жар и отёк — похожие на то, что бывает после травмы или инфекции. Добровольцев разделили на две группы. Одной дали препарат под названием GSK2256294 за два часа до начала воспаления, чтобы проверить, можно ли предотвратить вредные иммунные изменения, повысив уровень эпокси-оксилипинов заранее. Другой — через четыре часа после начала воспаления, что лучше отражает то, как лечение могло бы применяться, когда симптомы уже появились. В каждой группе было по двадцать четыре человека: двенадцать получали препарат, двенадцать — пустышку.

Препарат блокирует фермент, известный как растворимая эпоксидная гидролаза. В обычных условиях этот фермент разрушает эпокси-оксилипины, поэтому блокировка фермента позволяет большему количеству защитных молекул оставаться в теле. Оба подхода дали схожие результаты. Блокировка фермента повышала уровень эпокси-оксилипинов, помогала боли разрешиться быстрее и резко снижала число промежуточных моноцитов как в крови, так и в тканях. Эти иммунные клетки связывают с устойчивым воспалением и прогрессированием воспалительных заболеваний. При этом лечение не изменило значительно внешние признаки — покраснение или отёк. Это позволяет предположить, что препарат altering глубинные иммунные процессы даже тогда, когда видимые симптомы оставались почти неизменными.

Затем исследователи изучили, как эффект работает на молекулярном уровне. Они обнаружили, что один из эпокси-оксилипинов, 12,13-EpOME, по-видимому, подавляет сигнальный путь белка, известного как p38 MAPK. Этот путь помогает превращению моноцитов в промежуточную форму, связанную с длительной воспалительной активностью. Команда подтвердила механизм в лабораторных экспериментах и у добровольцев, получавших препарат, напрямую блокирующий p38.

«Наши находки раскрывают естественный путь, который ограничивает вредное расширение иммунных клеток и помогает быстрее успокоить воспаление, — сказала первый автор работы доктор Оливия Бракен из отделения старения, ревматологии и регенеративной медицины Университетского колледжа Лондона. — Воздействие на этот механизм могло бы привести к более безопасным методам лечения, которые восстанавливают иммунный баланс, не подавляя общий иммунитет. Поскольку хроническое воспаление признано серьёзной глобальной угрозой здоровью, это открытие обещает новый путь для терапии».

Многие существующие методы лечения воспалительных и аутоиммунных заболеваний работают путём подавления частей иммунной системы. Это может уменьшить воспаление, но способно и подорвать способность тела защищаться. Путь, выявленный в новом исследовании, предлагает другую стратегию: усилить естественный процесс, который тело уже использует, чтобы взять воспаление под контроль. «Это первое исследование, которое картографирует активность эпокси-оксилипинов у людей во время воспаления, — сказал соответствующий автор, профессор Дерек Гилрой из медицинского отделения Университетского колледжа Лондона. — Усиливая эти защитные жировые молекулы, мы могли бы разработать более безопасные методы лечения заболеваний, вызванных хроническим воспалением».

Он добавил: «Это было полностью человеческое исследование с прямой значимостью для аутоиммунных заболеваний, поскольку мы использовали препарат, уже пригодный для применения у людей — тот, который можно было бы перепрофилировать для лечения обострений хронических воспалительных состояний, области, которая сегодня лишена эффективной терапии».

Исследователи сосредоточились на эпокси-оксилипинах, потому что более ранние эксперименты на животных позволяли предположить, что эти молекулы способны уменьшать воспаление и боль. Однако их роль у людей оставалась куда менее ясной. По сравнению с более известными воспалительными веществами, такими как гистамин и цитокины, эпокси-оксилипины принадлежат к относительно малоизученной сигнальной системе. Учёные подозревали, что этот путь может помогать иммунной системе естественно переходить от активного воспалительного состояния к восстановлению. Новое исследование на людях даёт прямые доказательства в поддержку этой идеи.

Находки могли бы проложить путь к клиническим испытаниям ингибиторов растворимой эпоксидной гидролазы при хронических воспалительных состояниях, включая ревматоидный артрит и сердечно-сосудистые заболевания. «Например, ревматоидный артрит — это состояние, при котором иммунная система атакует клетки, выстилающие суставы, — сказала доктор Бракен. — Ингибиторы этого фермента можно было бы испытывать вместе с существующими препаратами, чтобы выяснить, способны ли они помочь предотвратить или замедлить повреждение суставов».

Ревматоидный артрит — аутоиммунное заболевание, при котором иммунная система по ошибке атакует ткань вокруг суставов, вызывая боль, отёк, скованность и потенциально долгосрочное повреждение. «Боль при артрите может влиять на то, как мы двигаемся, думаем, спим и чувствуем себя, а также на нашу способность проводить время с близкими, — сказала доктор Кэролайн Эйлотт, руководитель отдела исследовательской работы в организации «Артрит Великобритании». — Боль невероятно сложна и зависит от множества разных факторов. Мы также знаем, что боль у каждого своя. Вот почему важно инвестировать в исследования, подобные этому, которые помогают понять, что вызывает и определяет опыт боли. Мы рады видеть результаты этого исследования, которое обнаружило естественный процесс, способный остановить воспаление и боль. Мы надеемся, что в будущем это приведёт к новым вариантам управления болью для людей с артритом».

Промежуточные моноциты — это белые кровяные клетки, которые помогают бороться с инфекцией и восстанавливать ткани. В коротких всплесках они помогают координировать иммунный ответ и поддерживать восстановление, но если они сохраняются или растут в избытке, то держат иммунную систему включённой, ведя к хроническому воспалению. Исследование финансировалось организацией «Артрит Великобритании» и включало исследователей из Университетского колледжа Лондона, Королевского колледжа Лондона, Оксфордского университета, Лондонского университета королевы Марии и Национального института наук о здоровье окружающей среды США.