Генная терапия слепоты дала неоднозначные результаты

Такие радикальные современные методики как генная терапия и лечение стволовыми клетками учёные сочли достаточно эффективными для лечения заболеваний, вызывающих полную или частичную слепоту у людей.

Три различные исследовательские группы завершили клинические испытания своих методик и сообщили о получении противоречивых результатов: у одних эффект от терапии оказался "долгоиграющим", тогда как другие учёные зарегистрировали постепенное ухудшение состояния пациентов, добровольно согласившихся на инновационное лечение.

В рамках данной работы биомедики попытались излечить своих пациентов от редкой формы наследственной слепоты, известной как амавроз Лебера. Эта болезнь приводит к полной потере зрения примерно в сорокалетнем возрасте. Примерно 10% всех зарегистрированных случаев этого заболевания вызваны мутациями в специфическом гене под названием RPE65, который кодирует фермент, способствующий созданию родопсина клетками пигментного эпителия сетчатки. Мутация в RPE65 приводит к отмиранию клеток-фоторецепторов и, соответственно, к развитию слепоты.

Первая попытка излечения пациентов от данного заболевания была предпринята исследователями из Великобритании и США в 2007 году. Тогда команде добровольцев хирурги вводили в один глаз раствор, содержащий обезвреженный вирус, который доставлял здоровую копию гена RPE65 в клетки сетчатки.

Всего через несколько дней после процедуры добровольцы продемонстрировали более выраженную светочувствительность, а также способность ориентироваться в лабиринте, в частности, в условиях низкой освещённости. Пациенты поделились своими вдохновляющими историями в Интернете, что убедило общественность и даже научное сообщество в том, что подобная генная терапия может стать единовременным и долговечным спасением от редкой формы слепоты.

Тем не менее, в 2013 году команда во главе с Сэмюэлем Джейкобсоном (Samuel Jacobson) из Университета Пенсильвании, проводившая клинические испытания в США, сообщила неутешительные новости. Результаты новых анализов показали, что хотя 15 пациентов из американской группы действительно стали видеть лучше по сравнению с показателями до начала испытаний, клетки-фоторецепторы продолжают отмирать.

Новое исследование, результаты которого изложены в статье издания The New England Journal of Medicine, поясняет наблюдавшиеся в течение последних двух лет эффекты. Группа Джейкобсона сообщает, что у трёх пациентов с долгосрочными результатами терапии, область сетчатки достигла максимума повышенной зрительной чувствительности в периоде между одним и тремя годами с момента проведения лечения. По истечении этого срока эффект от терапии начал постепенно сокращаться, хотя и на момент проведения окончательных анализов состояние фоторецепторов пациентов было всё же лучше, чем до начала клинических испытаний.

Руководитель клинических испытаний в Великобритании Робин Али (Robin Ali) из Университетского колледжа Лондона отмечает, что улучшение зрения у его пациентов существенно отличалось от того, что наблюдалось в доклинических исследованиях на собаках, которые проходили то же лечение. Недолговечный эффект от терапии у людей доктор Али списывает на то, что человеческая сетчатка, в отличие от собачьей, не получает достаточного количества здоровых генов RPE65.

"Чтобы разработать по-настоящему эффективную терапию, необходимо восстановить нормальную функцию фоторецепторов. В данный момент мы планируем провести новый этап клинических испытаний с гораздо более мощной системой вирусной доставки генов. Она должна привести к более высокой экспрессии RPE65", — рассказывает Али.

Однако и Али, и его американский коллега Джейкобсон сходятся во мнении, что новая более мощная терапия имеет существенный минус — повышенную токсичность по сравнению с предыдущим аналогом. Поэтому учёные также рассматривают возможность введения дополнительного препарата, который замедлит дегенерацию фоторецепторов в долгосрочной перспективе.

Впрочем, ещё одна исследовательская группа, возглавляемая генетиком Джин Беннетт (Jean Bennett) из Медицинской школы при университете Пенсильвании, сообщает гораздо более обнадёживающие результаты клинических испытаний генной терапии амавроза Лебера. Эти учёные утверждают, что эффект сохраняется у их пациентов в течение 7,5 лет, и у добровольцев не наблюдается никаких признаков ухудшения состояния.

"Было бы наивно заявлять, что и в будущем фоторецепторы сохранят здоровое состояние, однако до сих пор мы не наблюдали признаков дегенерации нейронов сетчатки", — рассказывает доктор Беннетт. Она также пояснила, что виной постепенного ухудшения состояния пациентов коллег может быть щадящая терапия, которую применяют британские учёные.

Разница между щадящей и более мощной терапией заключается в том, как именно проводится лечение. Во втором случае, на который возлагаются большие надежды, хирурги используют поверхностно-активное вещество, которое провоцирует глубинное и прицельное проникновение вирусов-переносчиков генов к клеткам сетчатки глаза. Таким образом к ткани доставляется больше здоровых генов RPE65, и эффективность терапии повышается, а длительность эффекта увеличивается.

Все три руководителя клинических испытаний сходятся во мнении, что нет никаких причин прекращать исследования. Они уверены, что эффективность терапии очевидна, однако им ещё предстоит отрегулировать систему доставки здоровых генов и выявить всевозможные побочные эффекты данной методики лечения.

В то же время ещё одна исследовательская группа опубликовала в журнале Stem Cell Reports новую статью с результатами исследования терапии стволовыми клетками, направленной на лечение другой формы слепоты — макулярной дегенерации, или дистрофии, сетчатки.

Учёные из исследовательского центра при американской компании Ocata Therapeutics во главе с всемирно известным Робертом Ланзой (Robert Lanza) продемонстрировали безопасность использования стволовых клеток для лечения макулярной дистрофии и замещения ими "разрушающихся" клеток сетчатки.

Данное исследование представляло собой исключительно оценку безопасности и не подразумевало использования контрольных групп. По истечении года после проведения операции все четверо добровольцев смогли прочитать на 9-19 букв больше с таблицы проверки зрения по сравнению с показателями до начала терапии.

"Это служит хорошим предзнаменованием, однако я думаю, что нельзя торопиться с выводами до тех пор, пока мы не проведём полноценные клинические испытания с контрольной группой", — говорит доктор Ланза.

В отличие от группы японских исследователей, которые использовали в своей терапии против макулярной дегенерации сетчатки индуцированные плюрипотентные стволовые клетки, команда доктора Ланзы применила эмбриональные стволовые клетки. Эти клетки эффективно трансформируются в пигментный эпителий сетчатки и препятствует ухудшению состояния глазных нейронов. У людей с макулярной дистрофией этот слой постепенно истощается, и фоторецепторы, так же как и другие важные для световосприятия клетки, постепенно разрушаются.

Вместо того чтобы спровоцировать формирования пластов из клеток-фоторецепторов, как это делает большинство исследователей в подобных экспериментах, команда Ланзы вводила отдельные стволовые клетки непосредственно в глаза добровольцев.

В данный момент Ланза и его коллеги начали сотрудничество с корейскими исследователями, чтобы расширить возможности данной методики. Совместная работа учёных запада и востока поможет разработать универсальный метод лечения макулярной дегенерации сетчатки: у европеоидов и азиатов имеются различные генетические факторы риска, способствующие развитию макулярной дистрофии.

Будет ли в данном случае эффект временным или долговечным, пока сказать трудно. Однако исследователи рассчитывают если и не вовсе предотвратить последующее ухудшение состояния сетчатки пациента, то продлить эффект на максимально возможный срок.