«Двухсотлетний человек»: научные секреты долгой жизни

Старение не является неизбежным фактом жизни — многие животные уже нашли способ оттянуть момент смерти. Их подсказки могут помочь нам всем наслаждаться долгой и здоровой жизнью. Например, хотя бы до двухсот лет. Вы можете представить себе такое? Я да.

Всего спустя 30 лет после публикации «Моби Дика», группа аляскинских китобоев попыталась обуздать собственного гиганта из океана. Их целью стал гренландский кит мужского пола, второе по величине млекопитающее на Земле. Этот вид славится своей удивительной долговечностью: согласно фольколору инуитов, эти киты живут «две человеческих жизни», а также высвобождаются от гарпунов за счет свой огромной силы.

Эти китобои были вооружены по последнему слову техники, в частности — «копьем-бомбой», которое взрывается при попадании, чтобы пробить толстый слой китового жира. Тем не менее, и этого было недостаточно, чтобы победить кита. Три фрагмента копья попали ему в бок, но — как Моби Дик — он вырвался и ушел всего лишь с поверхностными ранениями.

Кит продолжал блуждать непойманным еще 120 лет, до 2007 года, пока группа китобоев его, наконец, не поймала. Она даже обнаружила фрагменты того самого копья, которого осталось в китовом жире.

По самым разным оценкам, эти киты живут по меньшей мере 150 лет и, возможно, до 210 лет. Помимо слегка сморщившейся кожи, излишнего жира и боевых шрамов, киты выказывают на удивление мало вредных последствий долгой жизни. Что, в свою очередь, представляет огромный интерес для врачей, изучающих старение.

Изучая этих китов и другие чрезвычайно долгоживущие существа, де Магалхаес и коллеги надеются, что мы сможем найти новые лекарства, которые аналогичным образом будут замедлять распад человеческого тела и откладывать смерть. «Старение — это загадка, мы знаем относительно мало о сопряженных с ней биологических процессах, и оно остается первопричиной страданий и смерти в современном мире, — говорит де Магалхаес. — Если бы мы могли хотя бы ненадолго его отложить, это было бы беспрецедентным чудом для человека».

Вадим Гладышев из Гарвардского университета согласен с ним. «Это важнейший биологический вопрос, поскольку большинство хронических заболеваний человека вытекают из старения. Биомедицинская наука организована так, чтобы по большей части заниматься конкретными заболеваниями, вроде рака, Альцгеймера или диабета», — говорит он. «Но если вы откладываете старение, вы можете отложить и все связанные с ним заболевания заодно».

Со старением связаны самые разные факторы. Во-первых, окружающая среда: никто не может жить в пузыре, поэтому наша ДНК и прочая молекулярная инженерия медленно повреждается вредными химикатами или излучением. Хотя наши клетки имеют инструменты для ремонта, в конечном итоге разрушения становятся слишком обширными, приводят к мутациям, и клетки разрастаются в опухоли.

Мы также могли бы решить проблемы с собственным метаболизмом: как печи нуждаются в регулярной чистке, наши клетки производят множество отходов по мере сжигания энергии. Отходы накапливаются с течением времени и могут нарушать важные биологические процессы. «Сумма ущерба накапливается и организм не в состоянии справиться с ним», — говорит Гладышев.

Наконец, тело сталкивается с проблемами регенерации органов: каждая хромосома имеет связку ДНК на окончаниях, которые называются теломерами и которые ведут себя подобно пластиковым наконечникам на шнурках, препятствующих их расползанию. Теломера становится короче каждый раз, когда клетка делится, пока, в конечном итоге, не становится настолько короткой, что клетка начинает функционировать некорректно, либо умирает. С таким исходом мы становимся уязвимы к различным заболеваниям.

Зверинец Мафусаила

Все указывает на то, что некая непреодолимая сила толкает нас к смерти — но несколько линий доказательств говорят о том, что существуют тормоза, способные замедлить этот процесс. Например, общее диабетическое лекарство, метформин, может немного замедлить старение у мышей. И простое изменение одного гена, участвующего в клеточном метаболизме у кольчатых червей, может намного продлить его жизнь; и хотя маловероятно, что такие же изменения помогут более комплексным организмам, все это намекает на то, что старение вполне поддается контролю. «Старение на удивление пластичный процесс, которым можно управлять», — говорит де Магалхаес.

Ученые вроде Магалхаеса и Гладышева находятся в поисках других кандидатов, используя в качестве руководителей реальных мафусаилов (Мафусаил — самый долгоживущий библейский персонаж). Среди одних только млекопитающих продолжительность жизни наблюдается самая разная, от землероек, которые живут не дольше полугода, до гренландских китов, которые живут больше двухсот лет. По каким-то причинам, естественный отбор подтолкнул определенных существ развивать собственные эликсиры жизни.

Самые интересные создания находятся среди особенных долгожителей; конкретные виды могут пережить, кажется, даже ближайших родственников. И они не всегда так величественны, как гренландский кит. Со своей морщинистой и безволосой кожей, голый землекоп совсем не похож на ребенка на плакате, пропагандирующем здоровый образ жизни — но живет до 30 лет, куда больше, чем 2-3 года, которые могут позволить себе обычные мыши. Кроме того, голый землекоп чрезвычайно устойчив к раку — у тысяч отдельных землекопов, изученных в лабораториях, не было выявлено ни одного случая рака. Даже когда их купали в сильных канцерогенах, они оставались неуязвимы к раку.

Это может быть частично объяснено тем, что их клетки перестают расти, когда становятся слишком плотными — этот механизм останавливает размножение опухоли и берет рост под контроль. И он, похоже, вытекает из особенно «тяжелой» версии химического вещества, известного как гиалуроновая кислота. Эта молекула является частью лесов, окружающих клетку, и могла изначально участвовать в развитии эластичности кожи голого землекопа, чтобы ему было проще протискиваться через тесные норы. Сегодня она, похоже, является частью сигнальной системы, которая останавливает клетки от бесконтрольного размножения. Другими словами, даже если мутация позволяет образоваться опухоли, гиалурон останавливает ее дальнейшее развитие.

Гладышев также изучал летучую мышь Брандта — крошечное существо, которое живет свыше 40 лет, несмотря на то, что весит чуть больше кубика сахара-рафинада. «Принимая во внимания его размер, этот случай самый крайний», — говорит Гладышев. Он нашел необычные мутации вокруг рецепторов мышей, которые обеспечивают рост гормонов и инсулин-подобный фактор роста — изменения, которые могли бы навести нас на мысли о том, как контролировать метаболизм у животных, ограничивая повреждения, которые обычно приходят с возрастом.

Выявит ли кит-рекорсдмен подобные намеки? Огромные размеры кита — 20 метров в длину и до сотни тонн вес — создают некоторые уникальные проблемы, интересные биологам вроде Магалхаеса и Гладышева. К примеру, если бы его клетки сжигали энергию с такой же скоростью, как клетки мышей, избыток тепла вскипятил бы окружающую воду, поэтому эволюция выработала у кита медленный метаболизм и низкую температуру тела.

Такое огромное тело также подвергает вас огромному риску рака, благодаря простой математике: чем больше у вас клеток, тем выше шансы на то, что у вас появятся вредные мутации. (На самом деле, одно исследование даже показало, что высокие люди немного более склонны к развитию рака, чем низкие, по этой причине). И проблема усугубляется, если вы живете дольше, вы испытываете «больше делений клеток, поэтому вероятность рака сильно вырастает», говорит Леонард Нанни из Калифорнийского университета в Риверсайде, исследующий эволюцию рака.

Бессмертный зоопарк

Если отталкиваться от человеческих темпов развития рака, все крупные киты должны быть усеяны опухолями еще до рождения — но они продолжают жить и жить. Этот факт известен как «парадокс Пето» и свидетельствует о том, что киты, как и голые землекопы, имеют в рукаве хитрые эволюционные трюки, чтобы совладать с вредными мутациями. Если поместить их в контекст других животных, они реально будут долгожителями. У них должны быть некие механизмы подавления роста опухолей, которых нет у нас.

Именно эти механизмы, и многое другое, пытается найти Магалхаес, вглядываясь в геном кита. Изначально он пытался экспериментировать с тканью. И в конечном итоге нашел команду, которая уже наладила связи с инуитскими охотниками. Чтобы сохранить свои жизненные традиции, коренные общества вокруг Арктики ловят и убивают ограниченное количество гренландских китов каждый год. Хотя изначально они с подозрением относились к посторонним, в конце концов охотники согласились помочь ученым взять часть тканей с добычи.

Даже после сбора материала, группа столкнулась с чрезвычайной задачей выстраивания генетической последовательности. Учитывая огромный объем данных, задача была сродни нарезанию сотен или тысяч копий Моби Диков и затем выстраиванию отдельных последовательностей в осмысленный порядок.

Результатом стала серия выводов, которая могла бы проложить путь для будущей медицины. Особый интерес ученые увидели в изменениях гена под названием ERCC1. Этот ген известен кодированием молекулярного инструментария, который может залатать небольшие участки поврежденного генома. Похоже на то, что одна мутация гренландских китов пошла еще дальше и, возможно, предотвращает накопление вредных мутаций, которые вызывают рак.

Ученые также обнаружили изменения в гене PCNA, который участвует в пролиферации клеток. Он кодирует белок, который действует как своего рода зажим, соединяющий молекулярные машины, которые вызывают репликацию ДНК. Гренландские киты имеют удвоенные участки с этим геном, и их мутации, похоже, помогают взаимодействовать с другими частями инструмента, участвующего в ремонте ДНК. Ученые предположили, что это одно изменений может провоцировать рост клеток без повреждений, которые приходят с годами. Учитывая другие важные адаптации, это может помогать китам снижать клеточный стресс, что, в свою очередь, может приводить к долгой жизни млекопитающих.

Признак долголетия

По другую сторону Атлантики, в Гарварде, Гладышев недавно осуществил собственное изучение «транскриптомы» гренландских китов; не только изучив гены, но и изучив их активность. Если вы видите, что некоторые гены особенно активны, вы знаете, что они также могут играть важную роль в старении. Ученый обнаружил те же типы изменений в сигнальной системе инсулина, которые подметил у летучих мышей Брандта. «Возможно, так меняется метаболическая настройка клеток, каким-то образом они становятся долгоживущими. Впрочем, эти выводы требуют тщательного анализа». Результаты приводят к «признаку долголетия», по мнению ученого, а значит, могут быть использованы в дальнейших исследованиях.

Эти выводы привлекли внимание важнейших фигур в медицине. Фрэнсис Коллинз, директор американского Национального института здравоохранения был впечатлен, написав, что работа Гладышева подводит нас «прямо к порогу новых открытий на тему здоровой и долгой жизни».

За этим порогом мы можем обнаружить много возможных путей улучшения нашего лечения. Гладышев утверждает, что мы могли бы увидеть, может ли какая-нибудь диета или упражнения помочь нашим телам выработать продолжительность жизнь, схожую с китовой. К примеру, некоторые утверждают, что пост, или «ограничение в калориях» замедляет процесс старения, и было бы интересно сравнить метаболические изменения, напоминают ли они те, которые позволяют китам жить так долго. В этом смысле, гренландские киты могли бы стать нашими проводниками в долгую счастливую жизнь.

Кроме того, эти долгоживущие существа могли бы вдохновить нас на более радикальные методы лечения. Первым шагом, говорит де Магалхаес, будет вырастить ткань человека с мутациями, замеченными у гренландских китов, летучей мыши Брандта и голого землекопа. «Если мы изменим человеческие белки так, чтобы они напоминали животные, мы можем увидеть и изменения в ДНК, — говорит он. — И я хотел бы взять гены гренландского кита и поместить их в мышей, чтобы увидеть, проживут ли они дольше».

После этих начальных испытаний, следующим препятствием будет поиск способа создания тех же самых изменений в чрезвычайно сложном человеческом теле, возможно, с помощью препаратов, имитирующих генетические эффекты. В некоторых случаях, можно генетически модифицировать организмы вроде дрожжей, чтобы выращивать нужные белки в больших чанах, которые будут самоочищаться для дальнейшего использования людьми, или же найти лекарства, имитирующие эти эффекты. В будущем, генная терапия может даже позволить нам исправлять ДНК живых людей; мы могли бы позаимствовать у гренландских китов генетические мутации, которые те вырабатывали миллионами лет. Учитывая последние достижения в генной терапии, «нет никаких причин думать, что это невозможно».

Очевидно, все самое сложное впереди. Хотя мы относительно тесно связаны с точки зрения эволюции, то, что работает для кита или голого землекопа, может работать ограниченно или вообще не работать в случае с телом человека. «Вы всегда можете найти различные способы, которыми разные организмы подавляют рак — но будут ли они полезны терапевтически, этого нельзя знать заранее», — говорит Нанни. Природный ответ на рак вырабатывался в ходе «счастливого процесса», когда уникальное решение вытекало из уникальных обстоятельств каждого отдельного организма. При всем этом, он приветствует новый подход к поиску решений в природе. «Я думаю, биологи рака начинают понимать, что включение эволюционных идей будет плодотворным мероприятием».

Де Магалхаес и Гладышев не питают никаких иллюзий о сложности пути — но не теряют надежды. «История полна заявлений экспертов, которые считали некоторые вещи невозможными и в конце концов оказались неправы», — говорит де Магалхаес. Подумайте о состоянии медицины 120 лет назад, когда некоторые из современных гренландских китов были еще совсем детьми. Тогда угрожающие жизни инфекции были привычным для жизни фактом. Сегодня антибиотики занимаются их успешным лечением.

В конечном счете, де Магалхаес считает старение конечной болезнью — болезнью, которую можно вылечить саму по себе. «Мы не просто продлеваем срок обветшания, — говорит он. — Мы хотим, чтобы у 70-летних было здоровье 50-летних — такова цель». Возможно, в 2120 году мы будем смотреть в прошлое, удивляясь первым шагам по достижению этой цели.