Исчезающая Y-хромосома

Мужчины начинают терять хромосомы в клетках крови по мере старения.

В 1960-х годах врачи, считая количество хромосом в белых кровяных тельцах человека, заметили странное явление. Часто и чаще с возрастом - клетки теряют Y-хромосому. Со временем стало ясно, что это влечет за собой последствия. Исследования связывают потерю Y-хромосомы в крови с раком, заболеваниями сердца и другими расстройствами.

Новое исследование - самое крупное из всех, - показывает, что 20 процентов из 205011 мужчины в большой генетической базе данных под названием UK Biobank потеряли Y хромосомы. К 70 годам 43,6% мужчин столкнулись с такой же проблемой. Неясно, почему именно так, но авторы считают, что эти потери могут быть самым ярким признаком того, что в организме этих людей происходит что-то другое: Они позволяют накапливать всевозможные мутации, и эти мутации могут быть основными причинами возникновения рака и сердечно-сосудистых заболеваний.

Мутации, в конце концов, постоянно спонтанно всплывают в организме человека. Каждое деление клеток приводит к ошибкам вплоть до неправильного копирования или потери целой хромосомы. Таким образом, в течение жизни это может привести к тому, что ученые называют "клональной мозаикой", в которой тело человека представляет собой мозаику различных популяций клеток, каждая из которых имеет свои накопленные мутации. В какой-то степени это относится ко всем, но с возрастом это становится все более актуальным. "Чем вы старше, тем больше ошибок происходит в делении клеток", - говорит Джон Р. Б. Перри, биолог Кембриджского университета, который руководил недавним исследованием.

В крови, потеря Y хромосомы в некоторых клетках является наиболее часто наблюдаемой мозаикой, но есть бесчисленное множество других примеров. У женщин некоторые клетки крови теряют одну Х-хромосому. Другие подгруппы клеток крови могут получить мутацию всего в одном гене, потерять лишь небольшое количество хромосомы или даже получить целую хромосому. (Красные кровяные тельца вообще не несут ДНК, так что это относится только к лейкоцитам.)

Перри и его коллеги также хотели понять, почему Y-хромосома исчезает у одних мужчин, но не у других. Они изучили, предрасположены ли те или иные генетические варианты на других хромосомах мужчины тем или иным образом, и в итоге нашли 156 вариантов, связанных с потерей Y-хромосомы. Многие из них также близки к генам восприимчивости к раку, и наличие таких же вариантов коррелировало с более высоким риском развития рака простаты и яичек у мужчин, а также глиомы, почек и других онкологических заболеваний как у мужчин, так и у женщин.

"Это была, я думаю, самая интересная часть, - говорит Сиддхартха Джайсвал, патологоанатом из Стэнфорда, изучающий кровь. Это говорит о том, что потеря Y хромосомы, вероятно, не является конечной причиной плохого состояния здоровья, так как у женщин никогда не было Y хромосомы, чтобы потерять. Скорее, те же генетические варианты, которые предрасполагают к потере Y-хромосомы, могут также подвергать человека риску заболевания раком. Эти два исхода могут иметь общую причину, поскольку оба коренятся в ошибках в ДНК. Рак является результатом многих накопленных мутаций, которые позволяют клетке размножаться вне контроля. Потеря Y-хромосомы - это одна большая яркая мутация. Перри полагает, что и то, и другое может быть результатом некоторого затруднения в нормальном процессе реагирования и восстановления повреждений ДНК: "Потеря Y-хромосомы является проявлением более широкой нестабильности генома", - говорит он. Другими словами, исчезающая Y-хромосома является признаком того, что тело допускает накопление ошибок ДНК.

Но почему Y-хромосома теряется чаще, чем другие? Это самая маленькая хромосома и, возможно, самая необязательная. "Вероятно, потому что он несет относительно мало генов, его потеря переносится лучше других, - говорит онколог Дана-Фарберского института рака Дэвид Стинзма. Но тот факт, что потеря Y-хромосомы настолько распространена, говорит он, также предполагает, что она может дать некоторое небольшое преимущество клеткам, которые потеряли ее. Исследователи обнаружили мужчин, которые потеряли Y-хромосому в 87% клеток крови.

Перри говорит, что преимуществом может быть более низкая энергетическая стоимость деления на одну хромосому меньше, или же это может быть связывание подавляющего рост гена на Y. В любом случае, это важно, потому что все клетки крови вашего организма находятся в большой конкуренции друг с другом за ресурсы. Мутация, которая дает небольшое преимущество, позволит клеткам с ней выиграть. Фактически, по словам Перри, образование клеток крови человека является "идеальным примером эволюции в микромасштабе".

В последние годы исследователи начали получать гораздо более подробное представление о различных подмножествах клеток крови, живущих внутри одного человека. Что изменило историю, так как это технологические возможности взглянуть на весь геном", - говорит Ламберт Баск, биолог онкологического рака крови из отеля "Hôpital Maisonneuve-Rosemont".