Что такое старение

Биолог Вадим Гладышев о хронических болезнях, ошибках метаболизма и теориях старения

Хронические болезни человека имеют характерную возрастную структуру: в молодости их практически нет, но чем старше человек, тем больше их появляется. Возраст — основной риск-фактор для хронических болезней. Если найти механизм воздействия на этот процесс, то хронические болезни можно будет «отодвинуть». В такой формулировке старение становится самым главным вопросом биологии, но как его определить? Как ни странно, это до сих пор остается непонятным.

Пару месяцев назад я был на конференции по теме старения в Канаде, там проводили опрос. Экспертов с конференции спросили: «Что такое старение?» Ответили 35 человек, получилось 35 разных определений. 

На интуитивном уровне мы понимаем, что старение связано с течением времени жизни организма, с потерей функций, с накоплением повреждений и с вероятностью смертности. Но все эти черты старения сильно различаются в разных ситуациях. Например, время может течь, а смертность не увеличиваться, или повреждения могут накапливаться, но это не будет приводить к потере функций. 

Запрограммированное старение

В XIX в. немецкий ученый Август Вейсман предположил, что старение — это запрограммированный процесс: есть специальная программа, которая приводит к старению и смерти организмов, чтобы освободить пространство и ресурсы для следующих поколений. Такая программа определенно будет генетической, а это значит, что есть гены, на которых отбор настолько сильный, что они встречаются у всех сложных организмов на Земле.

Для примера эту идею можно сравнить с процессом развития — это конкретная программа, которая имеет много генов, и каждый ген можно «вырубить», смутировать. Если удалять конкретные гены, то программа нарушится, и организм перестанет развиваться. Но в случае с программной теорией старения не известно ни одного случая, где процесс вырубания генов работал по такой же схеме. 

Эволюционная теория старения

Есть другие идеи по поводу старения, например эволюционные теории старения. Одна из таких теорий была предложена нобелевским лауреатом Питером Медаваром. Он предположил, что старение связано с накоплением мутаций, которые имеют вредное действие для старого организма. Когда организм уже оставил потомство, он становится неважен для продолжения рода, сила отбора падает, и мутациям легче просочиться. В молодом возрасте эти мутации не имеют никакого эффекта, поэтому организм не убирает их, а когда эффект начнет проявляться, будет слишком поздно.

Схожую с эволюционной идеей концепцию предложил Джордж Уильямс. Он придумал теорию антагонистической плейотропии. Уильямс предположил, что в старости мутации вредны, но в молодом возрасте дают преимущество. Например, возникает новый ген, который позволяет нам быть более сильными или видеть лучше, думать лучше. Этот ген закрепится во время эволюции, даже если он имеет сильно выраженное вредное действие в конце жизни, поэтому избавиться от таких генов нельзя. Теории Медавара и Уильямса были предложены почти шестьдесят лет назад, но до сих пор ничего конкретно не известно о мутациях, их количестве, количестве генов, которые антагонистически плейотропные, поэтому вопросов остается много.

Вредные функции кислорода

Следующая идея, которую предложили для определения старения, — свободнорадикальная теория старения. Она связана с вредной функцией кислорода. Кислород — это необходимая молекула, которую мы вдыхаем. Но кислород еще реакционноспособный и приводит к повреждениям других молекул. Например, от кислорода может повреждаться ДНК, карбогидраты, белки. Американский медик Денхам Харман предположил, что эти повреждения накапливаются и в старости организм от них умирает. Но в этой теории остается непонятным, почему окислительные повреждения самые вредные. В организме существуют другие повреждения, поэтому эта теория подверглась критике, и сейчас она непопулярна.

Другую теорию предложил британский химик Лесли Оргел. Он начал рассматривать повреждения, которые связаны с самыми важными процессами, например с процессом создания белков. Но, несмотря на важность этих процессов, они не покрывают всю биологию, поэтому выбор процессов остается непонятным. 

Теория расходной суммы

Следующая идея — теория расходной суммы, которую предложил британский ученый Том Кирквуд. Он сказал, что организмы живут в условиях ограниченных ресурсов, поэтому они всегда должны бороться за них. Если ресурсы ограниченны, а их надо частично тратить на репродуктивную функцию, то поддержание организма не может быть стопроцентно эффективным, поэтому накапливаются повреждения, и организм умирает.

К этой теории есть вопросы, связанные с тем, что все организмы всегда существуют в условиях ограниченности ресурсов. Можно представить ситуацию, когда организм на протяжении нескольких поколений живет в условиях полного достатка ресурсов, но даже у такого организма будет видно старение. 

Теория гиперфункции старения

Последнюю и одну из главных теорий предложил русский онколог Михаил Благосклонный. Он представил теорию гиперфункции, которая связана с продолжающимся развитием. Человек достигает половозрелости, заканчивает развитие, но эта траектория продолжается дальше, ее невозможно остановить, потому что действует не стопроцентный отбор. В итоге повреждения все равно накапливаются, и организм умирает. Относительно аспекта с повреждениями теория Благосклонного частично связана с эволюционной теорией. 

Полезные и вредные функции белка

Существует много разных направлений мысли, но все эти теории лишь частично описывают старение, поэтому до сих пор нет общего понимания в плане определения и сути старения.

Чтобы самим разобраться с главной идеей старения, необходимо изучить белок. Возьмем белок, который поддерживает какую-то биологическую функцию организма. Он кодируется геном, поэтому у этой функции есть генетическая программа. Но этот белок неидеальный, потому что в биологии нет ничего идеального. Белок построен только из 20 типов аминокислот. Это некий полимер, который иногда взаимодействует не с тем, с чем надо, или производит не тот продукт, который надо. Иными словами, существует ненулевая вероятность, что белок, который поддерживает конкретную функцию, произведет какое-то повреждение, у него появится вредная функция. Это значит, что у белка есть положительная функция, закодированная в геноме, и есть вредная функция, которая является следствием положительной функции, и она тоже косвенно запрограммирована в геноме.

Если расширить эту мысль на другие биологические молекулы, тогда можно сказать, что все повреждения и другие вредные последствия жизни происходят от биологических функций. Представим десятки тысяч функций, которые связаны с разными генами и с интеграцией этих процессов. Если сложить вредные функции молекул и внешние повреждения, то повреждений всегда будет больше, чем функций.

Детектировать все эти повреждения очень сложно, поэтому нельзя точно сказать, как организм справляется со всеми повреждениями. С одной стороны, у нас есть много защитных систем: ферменты, которые удаляют повреждения, транспортеры, почки, лимфатическая система, стволовые клетки. Но даже такое количество защитных систем не может охватить все многообразие повреждений.

Важно понимать, что нет самого главного повреждения. Старение не связано только с митохондриями, или теломерами, или повреждением ДНК. Оно связано со всеми последствиями всех функций в организме, которые есть. Старение происходит потому, что мы живем. Основная причина старения — жизнь. Старение — это более сложный процесс, чем жизнь, чем метаболизм. Но эта сложность для нас важна, потому что мы понимаем, кто наш враг, а поняв это, мы можем придумывать эксперименты, которые позволят нам бороться с этим процессом, отодвигать его в сторону.