Удивительная анатомия омикрона объясняет, почему он дико заразен

По мнению специалистов, разновидность коронавируса Omicron, вероятно, станет самым быстро распространяющимся вирусом в истории человечества. В то время как один человек с вирусом кори - выдающимся среди инфекционных микробов - может заразить 15 других в течение 12 дней, Omicron переходит от человека к человеку так быстро {что один случай заболевания может привести к 6 случаям через 4 дня, 36 случаям через 8 дней и 216 случаям через 12 дней. Согласно одному из прогнозов, к середине февраля Омикрон заразит до 40 процентов жителей США, что значительно больше, чем 8 процентов, которые заболевают гриппом каждый сезон.

Когда в ноябре 2020 года был замечен вариант Alpha, ученые мало что знали о том, как несколько мутаций вируса повлияют на его привычки. Теперь, благодаря информации и знаниям, накопленным за 12 месяцев, исследователи смогли связать несколько из 50 или около того мутаций Omicron с механизмами, которые помогли ему развиваться так быстро и успешно. Обычно этот процесс исследования занимает гораздо больше времени, говорит Шрирам Субраманиам, биохимик из Колледжа Британской Колумбии. "Однако мы изучали эти варианты в течение 12 месяцев, так что мы были готовы", - говорит он.

Омикрон содержит в два раза больше мутаций, чем другие варианты, вызывающие беспокойство, в том числе 13 мутаций в белке spike, которые практически не встречаются среди других вариантов. Эти изменения в его анатомии наделили его новыми потрясающими талантами. Если Дельта - это грубый вариант Халка, то Омикрон - это быстрый и развратный вариант Флэша в маске. Здесь мы видим 4 способа, с помощью которых вирус претерпел телесные изменения. Три из этих изменений помогли вирусу обойти наши иммунные методы и стать более заразным, в то время как четвертое могло привести к тому, что он стал вызывать более легкие заболевания.

Он маскируется. Ученые приходят к консенсусу относительно того, что делает Omicron настолько трансмиссивным, и большинство доказательств указывают на один мощный механизм: среди множества вариантов Omicron обладает беспрецедентной способностью укрываться от иммунной системы.

Во время инфекции кулакообразный комок аминокислот на вершине шипа коронавируса, называемый рецептор-связывающими доменами (RBDs), цепляется за белок на коже человеческих клеток - рецептор ACE2. Чтобы предотвратить это неудачное присоединение, иммунная система создает антитела - Y-образные белки, индуцированные предыдущей инфекцией или вакцинацией, - которые распознают RBD и остаются с ним, как липучка, мешая вирусу соединиться с ACE2.

В более ранних вариантах одна, две или, возможно, три аминокислоты в RBD были мутированы, изменяя каждый RBD настолько, что некоторые, но не все антитела переставали его распознавать. Однако Omicron содержит 15 мутаций RBD, многие из которых находятся на основных сайтах, связывающих антитела, образуя сложную маскировку, чтобы уберечься от множества других антител. Это как если бы вирус надел полноценную "Миссию": Невозможно" - латексную маску, чтобы изменить свое лицо. "Просто существует так много мутаций и так много новых", - говорит Мэтью МакКаллум, биохимик из Вашингтонского колледжа.

В своей работе, опубликованной в журнале Science, МакКаллум вместе с руководителем лаборатории Дэвидом Вислером и их коллегами подтвердили следствие этой драматической трансформации: только один из восьми препаратов антител для лечения COVID, используемых в больницах - которые основаны в основном на чистых антителах - по-прежнему связывается с RBD. Другие исследования показали, что мутации в RBDs и втором сайте, называемом N-концевой областью, позволяют вирусу не реагировать на антитела, полученные в результате вакцинации или инфекции. Благодаря убедительной маскировке Omicron, этот вариант мало что может его задержать, и он распространяется с молниеносной скоростью. Вакцины, тем не менее, все еще оттесняют критическую болезнь, особенно с помощью бустерных фотографий.

Она стабилизировалась. Когда Omicron радикально изменил свой шип, чтобы укрыться от иммунной системы, эти изменения уничтожили некоторые химические остатки, необходимые шипу для соединения с ACE2. Однако другие мутации компенсировали это: РБД формировали новые химические мостики, чтобы, тем не менее, успешно связывать белок, в соответствии с текущим исследованием в журнале Science. "Мы явно потеряли некоторые остатки, жизненно важные для связывания, но, несомненно, восполнили их за счет других взаимодействий", - говорит Субраманиам, ведущий автор статьи.

Кроме того, белок шипа стал более прочным. В разных вариантах две субъединицы шипа, S1 и S2, слабо связаны друг с другом. Это позволяет им быстро расходиться в стороны, так что шип может зарыться в человеческую клетку, когда вирус сталкивается с ней. Однако недостатком этой тонкой связи является то, что многие шипики разрываются преждевременно, не успев приблизиться к клетке. Разъединившись, шипы уже не могут помочь вирусу соединиться с клеткой.

Мутации в Omicron привели к образованию тонких молекулярных мостиков, которые поддерживают субъединицы в более прочном соединении, в соответствии с текущими исследованиями, одно из которых было напечатано в Journal of Medical Virology, а другие были опубликованы в качестве препринтов, или исследований, которые еще не были официально рассмотрены другими учеными. "Этот вирус действительно защитил себя от преждевременного запуска", - говорит Шан-Лу Лю, автор одной из многих работ и директор программы "Вирусы и восходящие патогены" в колледже штата Огайо. "Когда вирус оказывается в нужном месте в нужное время, он может сработать и попасть в клетку, но не раньше".

Он проскользнул в торцевую дверь. Во всех предыдущих вариантах была одна закономерность: вирус зависит от белка на полу человеческих клеток, называемого TMPRSS2 (произносится как "tempress two"), который помогает ему проникнуть через клеточную мембрану. Однако Omicron просто не использует TMPRSS2. Он проникает в клетку совершенно другим путем. Вместо того чтобы разрушить входную дверь, он проникает внутрь с боковой стороны.

В то время как другие варианты требуют наличия белков ACE2 и TMPRSS2 для внедрения своего генома прямо в клетку, Omicron связывается только с ACE2. Затем он попадает в пузырек с отверстиями, называемый эндосомой. Пузырек проникает в клетку, где вирус вырывается наружу и начинает захват.

Ученые предполагают, что таким образом омикрон дает два положительных эффекта. Во-первых, многие клетки не имеют TMPRSS2 на своей внешней стороне, поэтому, если вирусу не нужен белок дна, у него появляется более широкий круг клеток для заражения. "В настоящее время предполагается, что если вирус проникает через эндосомы и не зависит от TMPRSS2, то для него должно быть в семь и даже в 10 раз больше клеток", - говорит Венди Барклай, вирусолог из Имперского факультета Лондона, сотрудники которого, в частности, обнаружили новый путь проникновения вируса в клетки, описание которого опубликовано в препринте.

Во-вторых, в то время как вариант Delta обычно опускается вниз, чтобы заразить клетки легких, богатые TMPRSS2, Omicron быстро реплицируется в дыхательных путях над легкими, что, возможно, помогает ему распространяться от человека к человеку. "Мы также можем наблюдать переход к более высоким дыхательным путям, что способствует распространению вируса при кашле, чихании и т.п.", - говорит Джо Гроув, вирусолог из колледжа Глазго и соавтор препринта, в котором было обнаружено изменение входа.

Он ослабил свою защиту". Последнее, четвертое изменение в анатомии Omicron не помогло сделать этот вариант более заразным, в отличие от первых трех. Напротив, это изменение создало потрясающее слабое место, сделав вариант более восприимчивым к части нашей телесной защиты, часто называемой врожденной иммунной системой.

Ученые изучили реакцию Omicron и Delta на небольшие белки, называемые интерферонами, которые действуют как сигнальные ракеты, предупреждающие клетки врожденного иммунитета о вторжении захватчиков. Дельта мастерски подавлял реакцию интерферона, но Омикрон был ужасен. Он действительно активировал сигналы интерферона.

Исследователи не могут понять, как произошла эта трансформация. Как минимум 11 из 26 белков коронавируса работают вместе с системой интерферона, и многие из них мутировали в Omicron. Однако даже не понимая точного механизма, ученые могут видеть намеки на результаты этой трансформации.

Поскольку легкие характеризуются более выраженным интерфероновым ответом, чем верхние дыхательные пути, уязвимость Omicron к этому ответу может препятствовать его распространению на более глубокие органы. "Это имеет органический смысл для того, что мы видим", - говорит Мартин Михаэлис, биолог из Кентского колледжа в Англии, который проанализировал взаимодействие омикрона с интерфероном в статье, опубликованной в журнале Cell Analysis. "Омикрон, по-видимому, гораздо меньше способен проникать в организм и попадать в легкие, вызывая тяжелые заболевания".

В то время как влияние омикрона на всех жителей нашей планеты не является мягким - наряду с большим числом госпитализаций и смертей, а также увеличением числа госпитализированных детей - новый вариант, похоже, вызывает гораздо менее тяжелые заболевания у некоторых зараженных людей, а также у животных. Тем не менее, те, кто не вакцинирован или имеет другие элементы риска, подвергаются чрезвычайно высокой опасности возникновения тяжелых симптомов и смерти.

В ближайшие месяцы будут выявлены дополнительные механизмы, лежащие в основе необычных привычек этого варианта. "Образ все время эволюционирует со временем, - говорит Михаэлис. И будущие варианты, после того как они появятся, могут иметь но другие модификации. "Я не уверен, что мы можем почивать на лаврах и говорить, что это все", - говорит Барклай. Поскольку инфекции продолжают распространяться и эволюционировать среди многих популяций по всему миру, вирус будет предоставлять вам дополнительные способы передачи - в том числе и те, о которых ученые еще даже не задумывались.