Как кишечная флора влияет на страх

До недавнего времени исследования связи между кишечником и мозгом в основном демонстрировали лишь корреляцию между состоянием микрофлоры кишечника и процессами, проходящими в головном мозге. Но новые открытия позволяют создать более подробную картину на основе исследований, которые демонстрируют участие микробиома в реакциях на стресс. Сосредоточив внимание на такой реакции, как чувство страха, и в частности на том, как страх с течением времени исчезает, исследователи теперь изучили, как отличается поведение мышей с уменьшенным количеством микрофлоры. Они выявили различия в нейронных сетях, активности головного мозга и экспрессии генов, а также обнаружили наличие короткого временного окна после рождения особи, когда восстановление микрофлоры, то есть бактериальная колонизация, все еще способно предотвратить появление поведенческих расстройств у взрослых. Они даже выявили четыре специфических вещества, которые могут способствовать этим изменениям. Возможно, пока еще слишком рано предсказывать, какие методы лечения могут быть предложены после того, как мы поймем эту связь между микрофлорой кишечника и мозгом, но эти конкретные различия служат подтверждением гипотезы о глубокой взаимосвязи этих двух систем.

По словам Кристофера Лоури (Christopher Lowry), доцента кафедры интегративной физиологии Университета Колорадо в Боулдере, определение этих механизмов взаимодействия с мозгом является главной задачей в исследовании микробиома. «У ученых есть несколько интересных идей», — отметил он.

Коко Чу (Coco Chu), ведущий автор нового исследования и научный сотрудник колледжа Уэйлл Корнелл Медицин (Weill Cornell Medicine), заинтересовалась концепцией, согласно которой микроорганизмы, живущие в нашем теле, могут влиять и на наши чувства, и на наши действия. Несколько лет назад она решила изучить эти взаимодействия в мельчайших подробностях в сотрудничестве с психиатрами, микробиологами, иммунологами и учеными из других областей.

Исследователи провели классическую тренировку с целью выработки навыков поведения с мышами, некоторым из которых давали антибиотики, чтобы резко уменьшить количество микрофлоры в их организме, а некоторых из них выращивали в изоляции для того, чтобы у них не было микрофлоры вообще. Все мыши одинаково хорошо научились бояться звука, за которым следовал электрошок. Когда ученые перестали воздействовать на мышей электрическим ударом, обычные мыши постепенно научились не бояться звука. Но у «стерильных» мышей, у которых количество микрофлоры было уменьшено или не было микрофлоры вообще, страх не исчез — при звуке сигнала они, как правило, чаще впадали в ступор, чем обычные мыши.

Заглянув внутрь медиальной префронтальной коры, области коры головного мозга, которая обрабатывает реакции страха, исследователи заметили отчетливые различия у мышей с уменьшенным количеством микрофлоры: активность некоторых генов была ниже. Не были развиты глиальные клетки одного вида. Так называемые дендритные шипики — выступы на нейронах, связанных с процессом обработки информации и обучением, появлялись реже и исчезали чаще. В клетках одного вида наблюдался более низкий уровень нейронной активности. Возникает впечатление, что мыши без здоровых микробиом не могут забыть о страхе и научиться не бояться. И исследователи смогли увидеть это на клеточном уровне.

Исследователи также задались целью выяснить, как состояние кишечной микрофлоры вызвало эти изменения. Один из возможных вариантов заключался в том, что микробы посылают сигналы в головной мозг через длинный блуждающий нерв, который передает сигналы об ощущениях из пищеварительного тракта в стволовую часть головного мозга. Но после перерезки блуждающего нерва поведение мышей не изменилось. Кроме того, представлялось возможным, что кишечная флора может вызывать ответные реакции в иммунной системе, которые влияют на мозг. Но количество и процентное содержание иммунных клеток у всех мышей были одинаковыми.

Однако исследователи обнаружили четыре вида веществ, выделяемых кишечными микроорганизмами и влияющих на нейронные связи, которых было гораздо меньше в сыворотке крови, спинномозговой жидкости и стуле мышей с недостаточным количеством микрофлоры. Уже обнаружена связь некоторых из этих веществ с неврологическими расстройствами у людей. По словам микробиолога Дэвида Артиса (David Artis), директора Института исследований воспалительных заболеваний кишечника в колледже Weill Cornell Medicine и ведущего автора исследования, ученые, работающие под его руководством, предположили, что микрофлора может выделять определенные вещества в большом количестве, и некоторые молекулы проникают в головной мозг.

Во многих лабораториях растет интерес к выявлению выделяемых бактериями специфических веществ, которые участвуют в процессе передачи сигналов нервной системы, говорит Мелани Гаро (Melanie Gareau), доцент кафедры анатомии, физиологии и цитологии Калифорнийского университета в Дэвисе. В таких процессах, вероятно, участвуют многочисленные метаболиты и задействованы метаболические пути.

Эмеран Майер (Emeran Mayer), преподаватель медицины Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе и директор Оппенгеймеровского Центра нейробиологии стресса и устойчивости к стрессу, отмечает, что результаты исследований других расстройств, таких как депрессия, также указывают на связь с определенными веществами, выделяемыми микробами. Но единого мнения о том, какие из них способствуют возникновению какого-то нарушения, пока нет. И хотя у многих людей с мозговыми нарушениями микрофлора кишечника явно изменена, зачастую неясно, является ли это изменение причиной или следствием заболевания, говорит он. Изменения состояния микрофлоры могут привести к неврологическим проблемам, но и заболевания могут вызывать изменения состояния микробиома.

В этой области существуют разногласия не только по поводу последствий нарушения микрофлоры, но и по поводу здоровой микрофлоры. «Мы долгое время уделяли основное внимание тому, что мы могли бы идентифицировать конкретные типы бактерий, которые либо создают опасность возникновения нарушений и заболеваний, связанных со стрессом, либо обеспечивают устойчивость к ним, и возможно, это не обязательно должен быть какой-то определенный микроб», — говорит Лоури. Даже у здоровых людей микрофлора очень отличается. Конкретные микробы могут не иметь значения, если микрофлора достаточно разнообразна — так же, как при наличии множества различных видов здоровых лесных массивов, один конкретный вид дерева, возможно, и не нужен.

Однако изучение воздействия микрофлоры на нервную систему — это новая область науки, и существует неопределенность даже относительно того, каково это воздействие. Сделанные по результатам предыдущих экспериментов выводы о том, способствуют ли изменения микрофлоры тому, что животные забывают выработанный навык и перестают испытывать страх, были либо необоснованными, либо противоречивыми. Что же касается выводов, к которым пришли Коко Чу и ее коллеги, они имеют особое значение, поскольку ученые могут привести доказательства существования конкретного механизма, вызывающего поведение, которое они наблюдали. Подобные исследования на животных особенно важны для укрепления четкой связи между нервной системой и микрофлорой кишечника, даже если они и не направлены на поиск способов лечения людей, говорит Кирстен Тиллиш (Kirsten Tillisch), преподаватель медицины в Медицинской школе Дэвида Геффена в Калифорнийском университете Лос-Анджелеса. «То, как происходит процесс „обработки‟ эмоций, физических ощущений и знаний в головном мозге человека, настолько отличается от того, как это происходит у животных, что это просто очень трудно применить», — говорит она.

Теоретически наличие определенных веществ, выделяемых микрофлорой, может помочь определить, кто наиболее уязвим к таким расстройствам, как посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР). Эксперименты, подобные этим, могут даже определить пути взаимодействия между головным мозгом и микробиомом, на которые можно воздействовать с помощью лечения. «Эти опыты с мышами всегда вселяют большие надежды на то, что мы приближаемся к этапу интервенционных исследований», — говорит Эмеран Майер, и благодаря использованию точных методов эти исследования зачастую дают поразительные результаты. Но процессы, происходящие в головном мозге мышей, не совсем соответствуют деятельности человеческого головного мозга. Кроме того, у людей и мышей процессы взаимодействия мозга и кишечной микрофлоры отличаются, и это несоответствие усугубляется тем, что их кишечная микрофлора отличается из-за разницы в потребляемой пище.

У людей вмешательства с целью изменения микрофлоры кишечника, могут быть наиболее эффективными в младенческом возрасте и в раннем детстве, когда кишечная микрофлора еще развивается и в головном мозге происходит начальное программирование, говорит Майер. В ходе своего последнего исследования ученые увидели особое временное окно в младенческом возрасте, когда мышам была необходима обычная микрофлора для выработки способности подавлять страх во взрослом возрасте. Мышей, которые в течение первых трех недель были полностью изолированы от воздействия микробов, затем поместили в условия, где они находились вместе с мышами, имевшими обычную кишечную микрофлору. «Стерильные» мыши подхватили микробы от других мышей, в результате чего у них развилась богатая микрофлора. Но когда они выросли, и с ними были проведены такие же опыты по «отучению от страха», их результаты все равно были низкими. В возрасте всего нескольких недель они все рано были уже слишком старыми, чтобы приобрести нормальный навык — научиться подавлять свой страх.

Но когда микрофлора была восстановлена у новорожденных мышей, получивших богатую микробиому после помещения их вместе с приемными родителями, мышата выросли и вели себя нормально. Оказалось, что в первые несколько недель после рождения микрофлора имеет очень большое значение — и это наблюдение полностью соответствует более универсальной концепции, согласно которой нейронные цепочки, управляющие способностью испытывать страх, чувствительны в раннем возрасте, говорит Тиллиш.

Способность «отвыкать от страха», которую изучали исследователи, в эволюционном плане является фундаментальным навыком, сказал Артис. Знание того, что вызывает страх, и способность адаптироваться, когда это уже не представляет угрозы, могут иметь решающее значение для выживания. Неспособность подавить чувство страха также наблюдается у людей, страдающих ПТСР, и связана с другими мозговыми нарушениями, поэтому углубление научных знаний о механизмах, влияющих на эту нейронную сеть, может помочь понять основные виды поведения человека и подготовить почву для выбора возможных методов лечения.

В масштабе эволюции кишечная флора человека изменилась на фоне роста численности городского населения, и мозговые нарушения становятся все более заметными. Многочисленные микробы, живущие в каждом из нас, эволюционировали вместе с нашим видом, и очень важно, чтобы мы понимали, как они влияют на физическое и психическое здоровье, говорит Лоури. Через микрофлору на нашу нервную систему может влиять и окружающая среда, что еще больше усложняет процесс изучения здоровья и болезней головного мозга.