Вакцины будущего: когда ждать прививку от рака, курения и деменции?

Иммунитет — невероятно эффективная система защиты. Загибаем пальцы: действует быстрее и точнее лекарств; может запоминать миллионы врагов; реагировать на те угрозы, о которых мы не подозреваем... Неудивительно, что попытки управлять этим механизмом предпринимались давно. Еще в Средние века, ничего не зная про иммунитет, люди вдыхали растертые в порошок корочки от оспы. Уже потом ученые выяснили, что у иммунной системы есть "библиотека" соединений (антигенов), которые распознаются как опасные. И не обязательно заражать организм вирусом, чтобы дать ему защиту, — можно просто показать иммунным клеткам его антиген. Так появились современные вакцины.

Антигенами часто выступают белки на поверхности вирусов и бактерий Антитела связываются с ними и нейтрализуют вирус. Поэтому традиционно вакцины создаются именно против бактериальной или вирусной инфекции. Но сегодня технологии позволяют не только синтезировать подсмотренные у вирусов и бактерий антигены, но и создавать новые. И это открывает огромные перспективы для лечения и предупреждения болезней неинфекционной природы. И даже зависимостей. Вот примеры некоторых таких исследований, которые уже тестируют на людях.

Вакцина против никотиновой зависимости

Когда вы курите сигарету, никотин из легких попадает в кровоток и в конечном счете достигает мозга. Там он стимулирует выработку нейромедиатора дофамина, известного как "гормон удовольствия". Но правильнее было бы называть его гормонов мотивации. Считается, что биологический смысл дофамина — побудить нас действовать ради какой-то награды. Но никотин дает "дешевый" способ получения дофамина — и в результате мы теряем к нему чувствительность. Это одна из причин, почему никотин вызывает зависимость: курильщику приходится увеличивать дозу, чтобы получить те же ощущения.

Идея вакцины основана на том, чтобы блокировать доступ никотина в мозг. Если антитела успеют связаться с молекулами никотина, когда тот находится еще в крови, получившееся соединение не сможет (из-за своих размеров) пройти через гематоэнцефалический барьер — полупроницаемую "стенку" между кровеносной системой и центральной нервной системой. Если никотин не достигает мозга, его эффект сходит на нет. Конечно, есть опасность, что человек просто будет курить больше, чтобы почувствовать хоть что-то. Но вероятно и другое: такой блок позволит бывшим курильщикам избежать рецидивов.

Гипотеза состоит в том, что вакцина может подавлять так называемый прайминговый эффект — феномен, при котором одна затяжка после длительного воздержания вызывает огромный выброс дофамина и сильное желание повторить это чувство. Если не будет удовлетворения, на первый план выйдут другие ощущения, которые обычно подавляются дофамином, — спазм мышц горла, кашель, головная боль. Эмоциональная связь "никотин — радость" будет нарушена.

Но сама молекула никотина в качестве антигена не подходит. Она весит всего 167 Да (углеродных единиц), тогда как минимальный вес молекулы, способной вызвать специфический иммунный ответ, составляет 10 кДа (10 тыс. углеродных единиц). Однако ученые придумали способ обойти это ограничение: для этого нужно взять более крупную молекулу (например, белок) и подсадить на нее нужный нам антиген. Иммунная система среагирует на белок, а заодно — и на его "пассажира".

Эксперименты на мышах показали, что такая вакцина (ее называют конъюгированной) помогала нейтрализовать никотин уже через десять минут после введения. В первых фазах испытаний на людях курильщики, у которых образовывалось максимальное количество целевых антител, теряли тягу к курению на полгода. Но когда число участников расширилось до нескольких сотен, эффект оказался скромным: всего 16% не начинали курить в ближайший год после отказа. В группе плацебо таких было 6%.

"Нет сомнений, что вакцина демонстрирует хорошую иммуногенность, — отмечает Нэнси Риготти, директор лаборатории табачных исследований в американской клинике MGH, где тестировали вакцину. — Но очевидно, что ее недостаточно для достижения эффекта. Люди не крысы, у нас система подкрепления устроена сложнее. Нам нужно лучше изучать никотиновую зависимость — возможно, вакцина даст эффект в комплексе. А может, она будет более полезна для тех, кто и не начинал курить, но находится в группе риска, например, из-за семейной истории".

Вакцина против болезни Альцгеймера

"Поймать за хвост" болезнь Альцгеймера — давняя мечта нейрофизиологов и прямой путь на нобелевскую красную дорожку. Сегодня она занимает верхние срочки среди причин инвалидности и смерти в преклонном возрасте. Саму болезнь открыли еще в начале XX века, но точный механизм ее возникновения не выяснен до сих пор. А перспективные гипотезы появились только 30 лет назад.

В начале 90-х годов ученые обратили внимание на связь между накоплением в мозге белка бета-амилоида и рисками болезни Альцгеймера. Бета-амилоид выполняет много важных функций, связанных с поддержанием работы нервной ткани. Но он может накапливаться как мусор и образовывать нерастворимые бляшки. Из-за них нарушается работа нейронных связей — человек начинает испытывать проблемы с памятью, страдают интеллектуальные способности, меняется личность.

Почему так происходит — пока не до конца ясно. Одна теория связывает предрасположенность к болезни Альцгеймера с генетикой. Амилоидная гипотеза оформилась как раз благодаря тому, что удалось найти генетическую связь между началом заболевания и мутациями в 21 хромосоме. Руководитель работ Джон Харди даже получил за это открытие Нобелевскую премию. Но если у людей с генетической предрасположенностью будет внутренняя защита, болезнь, возможно, удастся предотвратить.

Именно этим занимаются ученые из Университета Саутгемптона. Их вакцина против болезни Альцгеймера использует синтезированный в лаборатории бета-амилоид. Первые исследования на людях ученые провели еще в начале 2000-х годов. Вакцина показала хорошую иммуногенность — выработку антител, которые проникали сквозь гематоэнцефалический барьер и разрушали бляшки. Спутся 15 лет ученые опубликовали данные исследования мозга уже умерших участников исследования. Следы уменьшения бляшек присутствовали у 88% из них. Но эксперимент все равно был признан неудачным.

Хотя вакцина делала именно то, на что была нацелена — удаляла бляшки — состояние пациентов не улучшилось. Деменция прогрессировала даже без амилоидных отложений. Авторы связывают это с тем, что терапию начали слишком поздно (средний возраст участников испытания — 70 лет). Возможно, бляшки уже необратимо нарушили связи между нейронами. Также оказалось, что бляшки не исчезали полностью, а оседали на стенках кровеносных сосудов, что приводило к кровотечениям. Но была и еще одна возможная причина, по которой деменцию остановить не удалось.

Вакцина никак не затрагивала клубки тау-белка, которые тоже образовывались в мозге больных. Словацкий ученый Михал Новак еще 30 лет назад предположил, что между здоровой и патологической формами тау-белка есть структурные различия. И именно они запускают аномальные процессы в мозге. Тогда на его гипотезу не обратили внимания: все были увлечены идеей амилоидных бляшек, а клубки тау-белка считали побочной реакцией. Но постепенно тау-гипотеза набрала популярность. Оказалось, что у носителей некоторых мутаций в генах, кодирующих тау-белок, риск деменции повышен.

Команда Новака создала собственную вакцину, которая нацеливалась именно на патологическую форму тау-белка. Уже в первой фазе испытаний на 30 участниках в возрасте 55–60 лет она показала успехи. У 98% пациентов выработались нужные антитела, а результаты тестов на когнитивные способности улучшились. Но вторая фаза с участием 190 человек, часть из которых получали плацебо, не показала явной пользы для когнитивных способностей. Впрочем, побочных эффектов тоже было мало.

Следующий шаг, который планируют авторы, — определить безопасную дозу и порядок введения, которые могли бы вызвать эффект, а также опробовать вакцину на более молодых людях с ранними признаками болезни. Но такие испытания займут десятки лет: за это время станет понятно, дает ли вакцина защиту от болезни или хотя бы тормозит ее развитие или нет. 

Вакцина против аллергии

Сама по себе аллергия связана с реакцией иммунитета на неопасные вещества — например, молекулы пыльцы, куриного или кошачьего белка. Казалось бы, организм выполняет свою защитную функцию, но почему-то делает это самым неприятным и зачастую опасным для нас способом. Ученые до сих пор не вполне понимают, почему так происходит.

По одной из гипотез, аллергические реакции возникли у наших предков, чтобы помочь им избежать отравлений. Они буквально отпугивают нас от неизвестных веществ, вызывая псевдоболезнь. По другой версии, изначально так работала защита от кишечных паразитов, которые несут на себе много разных белков, в том числе и тех, которые остались от других животных (например, кошек). Но благодаря развитию гигиены паразиты стали менее опасны, а иммунитет не успел перестроиться.

Так или иначе, аллергия отличается от безопасной иммунной реакции. При встрече с аллергеном в организме повышается число антител класса IgE. Они стоят особняком и не выделяются в ответ на вирусы или бактерии. Поэтому именно по концентрации IgE врачи определяют чувствительность к лекарствам или определенной пище. Опасность представляют не сами антитела — они будят так называемые тучные клетки, а уже те разбредаются по организму, вызывая воспаление.

Один из способов бороться с этой реакцией — заблокировать доступ к молекулам аллергена с помощью других антител. На этом основана аллерген-специфическая терапия. Для этого препараты с небольшим содержанием аллергена либо вводят подкожно, либо дают в виде таблетки под язык. Они стимулируют выработку антител IgG, которые действуют как перехватчики — связывают чужеродные молекулы до того, как они прореагируют с IgE.

Проблема этого метода в том, что курс такой терапии длится долго — от трех до пяти лет. Это нужно для того, чтобы не раздражить капризный иммунитет человека, иначе вместо избавления мы получим все те же проблемы: раздражение или даже анафилактический шок. Поэтому врачи долго рассчитывают дозы, смотрят на результат и при необходимости меняют схему.

Но есть и более современные методы, похожие по своему принципу на традиционные вакцины. Их нужно вводить всего несколько раз, а риск развития побочных реакций минимален. Например, ученые МГМУ им. И.М. Сеченова совместно с Венским медицинским университетом разрабатывают вакцину от аллергии на кошек. Для этого берутся не природные белки-аллергены, а их рекомбинантные аналоги, искусственно созданные биотехнологическими методами.

Рекомбинация (изменение генетической структуры) позволяет изменить белок так, чтобы сделать его неинтересным для воспалительных антител IgE, но заинтересовать блокирующие антитела IgG. Такую вакцину можно вводить и детям, которые никогда не показывали признаки аллергии. Вреда от нее не будет, а вот дополнительный механизм защиты появится. По словам ученых Сеченовского университета, сейчас они испытывают разные комбинации белков в вакцине в доклинических исследованиях — на животных.

Вакцина против рака

Некоторые из уже одобренных вакцин можно считать противораковыми. Например, рак шейки матки и некоторые опухоли печени связаны с активностью вирусов. Они так и называются — онковирусы. Например, вакцина против вируса папилломы человека и вакцина против гепатита В предотвращают эти виды рака. Но они действуют на возбудителя, а не на сами злокачественные клетки. Это не влияет на множество других видов рака — а их уже выявлено несколько сотен.

Иммунитет может распознать раковую клетку и уничтожить ее. На поверхности злокачественных клеток появляются белки, которые служат антигенами — как, например, белки вируса. Их могут увидеть постоянно патрулирующие организм T-клетки и передать задачу клетке-киллеру: уничтожить. Многие противораковые вакцины, которые находятся в разработке сегодня, "натаскивают" клетки иммунитета на специфические антигены опухоли. Прежде всего это препарат Provenge, который был еще в 2010 году одобрен для лечения рака простаты американским Управлением по контролю за лекарствами и продуктами питания (FDA).

Для производства вакцины у пациента забирают образец иммунных клеток и активируют их с помощью специфических для данного типа опухолей антигенов. Проще говоря, в них лабораторным путем впечатывают чувствительность определенными клетками. Затем вакцину вводят в тело. Преимущество вакцины в том, что она гораздо мягче традиционных видов лечения — вроде химиотерапии. С другой стороны, ее эффективность невысока. В клинических испытаниях с участием 512 мужчин средняя продолжительность жизни после курса терапии составила 25,8 месяца. Больные, которым давали плацебо, жили около 21,7 месяца. При этом курс лечения Provenge стоил $93 тыс.

Но бывает, что раковые ткани обманывают иммунитет с помощью ложных химических сигналов. Поэтому, чтобы помочь иммунитету расправиться с раком, нужно взломать собственную защиту опухоли. Злокачественная клетка выставляет на своей поверхности белок-ловушку, который блокирует рецептор иммунной клетки, когда она связывается с ним. Сегодня в иммунотерапии рака используют специальные вещества — ингибиторы белка-ловушки. Они делают клетку видимой для иммунитета.

Интересно, что борьба с пандемией уже подстегнула разработки и в этом направлении. Например, исследователи из Оксфордского университета создали препарат на основе аденовирусного вектора ChAdOx1, который содержится в коронавирусной вакцине от AstraZeneca. Ученые выбрали его, так как вакцины на его основе запускают сильный клеточный ответ. Вектор кодирует белки MAGE и NY-ESO-1, располагающиеся на поверхности раковых клеток. Их и учатся узнавать иммунные клетки. Чтобы усилить эффект от вакцины, исследователи соединили ее с ингибитором белка PD-1, который мешает опухолевым клеткам избегать узнавания.

Так что мы, чего доброго, однажды сможем поблагодарить коронавирус за помощь в победе над раком.