Почему половые хромосомы имеют значение при заболеваниях сердца
Большинство млекопитающих, включая человека, имеют две половые хромосомы - X и Y. Одна половая хромосома обычно наследуется от каждого родителя, и они образуют пару либо XX, либо XY в каждой клетке тела.
Люди с XX хромосомами обычно идентифицируются как женщины, а люди с XY хромосомами - как мужчины.
Гены этих хромосом играют ключевую роль в развитии и функционировании организма, в том числе в развитии сердечных заболеваний.
До того как я стал биомедицинским инженером, изучающим, как половые хромосомы влияют на сердце, я узнал об одной любопытной функции X-хромосом на уроке естествознания в средней школе на примере кошки породы калико.
У самок кошек породы калико почти всегда есть оранжевые и черные пятна на шерсти, потому что ген, определяющий цвет шерсти, находится на Х-хромосоме.
Когда оранжевая кошка спаривается с черной, потомство самок, которые обычно наследуют по одной Х-хромосоме от каждого родителя, будет иметь смесь оранжевого и черного меха - одна Х-хромосома кодирует оранжевый мех, а другая - черный.
По этой причине кошки-самцы, которые обычно имеют одну Х- и одну Y-хромосому, имеют сплошной оранжевый или черный мех.
Как биологически происходит это половое различие в цвете меха? Оказывается, клетки с ХХ-хромосомами подвергаются Х-инактивации: Х-хромосома от одного родителя выключается в одних клетках, а Х-хромосома, унаследованная от другого родителя, выключается в других.
В клетках самок кошек породы бязь Х-инактивация может привести к появлению пятен оранжевого и черного меха, если одна Х-хромосома происходит от родителя с оранжевым мехом, а другая Х-хромосома - от родителя с черным мехом.
Х-инактивация происходит потому, что организмы, такие как кошки и люди, нуждаются только в одной Х-хромосоме для нормального функционирования. Чтобы обеспечить правильную "дозировку", одна из Х-хромосом выключается в каждой клетке.
Но некоторые гены на инактивированной Х-хромосоме избегают инактивации и остаются включенными. На самом деле, до трети генов на Х-хромосоме у людей могут избежать инактивации, и считается, что они играют определенную роль в регуляции здоровья и болезней.
Поскольку Х-инактивация происходит только у людей с более чем одной Х-хромосомой, исследователи вроде меня изучали, как гены, избежавшие инактивации на второй Х, влияют на здоровье людей с ХХ-хромосомой. Мы обнаружили, что при определенных заболеваниях пол клетки может быть в центре внимания.
Одним из заболеваний, которое частично регулируется генами X-хромосомы, является стеноз аортального клапана - состояние, при котором часть сердца, контролирующая кровоток к остальным частям тела, застывает и сужается. Это заставляет сердце работать тяжелее, чтобы перекачивать кровь, и в конечном итоге может привести к сердечной недостаточности.
Подобно человеку, пытающемуся открыть дверь с ржавыми петлями, сердце устает. В настоящее время не существует эффективных лекарств, способных замедлить или остановить симптомы болезни AVS.
Моя лаборатория изучает, как половые хромосомы могут влиять на сердечно-сосудистые заболевания, такие как AVS.
Предыдущие исследования показали, что клапаны у людей с XX и XY хромосомами могут по-разному застывать.
Как правило, у людей с XX хромосомой увеличивается рубцевание, называемое фиброзом, в то время как у людей с XY хромосомой увеличивается отложение кальция.
Учитывая эти различия, я подозревал, что давать всем один и тот же препарат, возможно, не лучший способ лечения AVS. Но что может быть причиной этих различий?
В целом, исследователи считают, что половые гормоны определяют половые различия в жесткости тканей клапанов. Действительно, снижение уровня эстрогена во время менопаузы может усугубить фиброз сердца.
Однако исследования сердечно-сосудистых заболеваний у мышей XX и XY показали, что половые различия сохраняются даже после хирургического удаления репродуктивных органов, вырабатывающих половые гормоны.
Я и моя команда предположили, что гены, которые избегают X-инактивации, будучи уникальными для людей с XX-хромосомами, могут быть причиной этих различий в жесткости клапанов. Чтобы проверить эту идею, мы разработали биоинженерные модели тканей клапанов с использованием гидрогелей.
Гидрогели лучше имитируют жесткость ткани клапана, чем традиционная среда чашки Петри, что позволяет нам изучать клетки сердца в среде, более похожей на организм.
Мы обнаружили, что клетки, которые мы выращивали на наших гидрогелевых моделях, смогли воспроизвести половые различия, наблюдаемые в тканях клапана - а именно, клетки клапана с XX хромосомами имели больше рубцов, чем клетки с XY хромосомами.
Более того, когда мы снизили активность генов, избежавших X-инактивации, мы смогли уменьшить рубцевание в клетках с XX-хромосомой.
Следующим шагом было использование наших моделей для определения того, какие методы лечения лучше всего подходят для AVS в зависимости от пола клеток.
Мы обнаружили, что клетки XX клапана были менее чувствительны, чем клетки XY, к препаратам, направленным на гены, способствующие рубцеванию. Препараты, направленные на гены, которые избегают X-инактивации, оказывают более сильное воздействие на XX-клетки.
Половые и гендерные различия в сердечно-сосудистых заболеваниях широко распространены. Например, женщинам реже, чем мужчинам, назначают сердечно-сосудистые препараты, несмотря на рекомендации руководства, а у транссексуалов частота сердечных приступов выше, чем у представителей других полов.
Наша работа делает еще один шаг к достижению равенства в разработке медицинских препаратов для лечения сердечно-сосудистых заболеваний.
Принимая во внимание половые хромосомы, я и моя команда считаем, что стратегии лечения могут быть оптимизированы для всех, независимо от клеточного "seXX". "Беседа
Брайан Агуадо, доцент, Калифорнийский университет в Сан-Диего.
