Смертоносные грибки - новейшая новая угроза микробов во всем мире

Эти патогены уже убивают 1,6 миллиона человек каждый год, и у нас мало средств защиты от них. Обширную научную статью по этой проблеме, опубликовал журнал: Scientific American

Это была четвертая неделя июня 2020 года, середина второй волны пандемии COVID в США. Число заболевших превысило 2,4 миллиона человек; число смертей от нового коронавируса приближалось к 125 000. В своем домашнем офисе в Атланте Том Чиллер поднял глаза от электронной почты и провел руками по лицу и бритой голове.

Чиллер - врач и эпидемиолог, а в обычное время - руководитель отделения в Центрах по контролю и профилактике заболеваний США, отвечающий за отдел, который отслеживает угрозы для здоровья, исходящие от грибков, таких как плесень и дрожжи. Он отложил эту специализацию в сторону в марте, когда США начали осознавать масштабы угрозы, исходящей от нового вируса, когда Нью-Йорк был переведен в режим оцепления, а Центр по контролю и профилактике заболеваний приказал почти всем тысячам своих сотрудников работать дома. С тех пор Чиллер был частью неуспешных, заторможенных усилий агентства общественного здравоохранения по борьбе с COVID. Его сотрудники работали с департаментами здравоохранения штатов, отслеживая сообщения о случаях заболевания и смерти, а также о том, что нужно делать, чтобы оставаться в безопасности.

Пожав плечами от усталости, Чиллер снова сосредоточился на своем почтовом ящике. В нем лежал бюллетень, пересланный одним из его сотрудников, который заставил его сесть и стиснуть зубы. Больницы в окрестностях Лос-Анджелеса, которые справлялись с натиском COVID, сообщали о новой проблеме: у некоторых из их пациентов появились дополнительные инфекции, вызванные грибком Candida auris. Штат был приведен в состояние повышенной готовности.

Чиллер знал все о C. auris - возможно, больше, чем кто-либо другой в США. Почти ровно четыре года назад он и CDC разослали в больницы срочный бюллетень, призывающий их быть начеку. Грибок еще не появился в США, но Чиллер общался с коллегами из других стран и слышал, что происходит, когда микроб вторгается в их системы здравоохранения. Он не поддавался лечению большинством из тех немногих лекарств, которые можно было использовать против него. Он процветал на холодных твердых поверхностях и смеялся над чистящими химикатами; в некоторых больницах, куда он попал, пришлось вырывать оборудование и стены, чтобы победить его. Она вызывала быстро распространяющиеся вспышки и убивала до двух третей заразившихся ею людей.

75 000 человек в США ежегодно госпитализируются из-за грибков. 8,9 миллиона человек наблюдаются амбулаторно.

Вскоре после этого предупреждения C. auris действительно попал в США. До конца 2016 года им заразились 14 человек, четверо умерли. С тех пор Центр по контролю и профилактике заболеваний отслеживал его распространение, отнеся его к небольшому числу опасных заболеваний, о которых врачи и департаменты здравоохранения должны сообщать агентству. К концу 2020 года в США было зарегистрировано более 1500 случаев заболевания в 23 штатах. А затем появился COVID, убивая людей, перегружая больницы и перенаправляя все усилия общественного здравоохранения на новый вирус и отвлекаясь от других несанкционированных организмов.

Но с самого начала пандемии Чиллер чувствовал беспокойство по поводу ее возможного пересечения с грибковыми инфекциями. Первые отчеты о случаях заболевания COVID, опубликованные китайскими учеными в международных журналах, описывали пациентов как катастрофически больных и помещенных в реанимацию: фармацевтически парализованных, подключенных к аппаратам искусственной вентиляции легких, снабженных капельницами, напичканных лекарствами для подавления инфекции и воспаления. Эти бешеные вмешательства могут спасти их от вируса, но препараты для подавления иммунитета отключат их врожденные защитные силы, а антибиотики широкого спектра действия уничтожат полезные бактерии, которые сдерживают вторжение микробов. Пациенты останутся чрезвычайно уязвимыми для любого другого патогена, который может скрываться поблизости.

Чиллер и его коллеги начали потихоньку связываться с коллегами в США и Европе, спрашивая о любых предупреждающих признаках того, что COVID позволяет смертельным грибкам закрепиться. Сообщения об инфекциях поступали из Индии, Италии, Колумбии, Германии, Австрии, Бельгии, Ирландии, Нидерландов и Франции. Теперь те же смертоносные грибки стали появляться и у американских пациентов: первые признаки второй эпидемии, наложившейся на вирусную пандемию. И это был не только C. auris. Другой смертоносный грибок под названием Aspergillus также начал наносить ущерб.

"Это будет распространено повсеместно", - говорит Чиллер. "Мы не думаем, что сможем сдержать это".

Если мы вообще думаем о грибках, то, скорее всего, воспринимаем их как мелкие неприятности: плесень на сыре, грибок на обуви, засунутой в дальний шкаф, грибы, появляющиеся в саду после сильных дождей. Мы замечаем их, а затем соскабливаем или вытираем пыль, не замечая, что имеем дело с хрупкими краями паутины, скрепляющей планету. Грибы представляют собой отдельное биологическое царство, насчитывающее около шести миллионов разнообразных видов, начиная от таких привычных спутников, как пекарские дрожжи, и заканчивая дикими экзотами. Они отличаются от других царств сложным образом.

В отличие от животных, они имеют клеточные стенки, а не мембраны; в отличие от растений, они не могут производить собственную пищу; в отличие от бактерий, они хранят свою ДНК в ядре и снабжают клетки органеллами - особенности, которые делают их на клеточном уровне странно похожими на нас.

Грибки разрушают камни, питают растения, засевают облака, покрывают нашу кожу и заполняют наши внутренности - в основном скрытый и неучтенный мир, живущий рядом с нами и внутри нас.

Это взаимное сосуществование теперь выходит из равновесия. Грибки выходят за пределы климатических зон, в которых они долгое время жили, приспосабливаются к среде, которая раньше была им противопоказана, осваивают новые формы поведения, которые позволяют им переходить от одного вида к другому новыми способами. Выполняя эти маневры, они становятся более успешными патогенами, угрожая здоровью человека в таких масштабах и в таких количествах, которых они не могли достичь раньше.

Наблюдение, выявляющее серьезные грибковые инфекции, носит фрагментарный характер, поэтому любое число, вероятно, является заниженным. Но по одной из распространенных оценок, в мире насчитывается, возможно, 300 миллионов человек, зараженных грибковыми заболеваниями, и 1,6 миллиона смертей каждый год - больше, чем от малярии, столько же, сколько от туберкулеза. Только в США, по оценкам CDC, более 75 000 человек ежегодно госпитализируются из-за грибковой инфекции, а еще 8,9 миллиона человек обращаются за амбулаторной помощью, что обходится примерно в 7,2 миллиарда долларов в год.

Для врачей и эпидемиологов это удивительно и тревожно. Согласно давней медицинской доктрине, мы защищены от грибков не только многоуровневой иммунной защитой, но и тем, что мы млекопитающие, температура тела которых выше, чем предпочитают грибки. Более холодные внешние поверхности нашего тела подвержены риску мелких нападений - вспомните стопу атлета, дрожжевые инфекции, стригущий лишай - но у людей со здоровой иммунной системой инвазивные инфекции встречаются редко.

Возможно, из-за этого мы слишком самоуверенны. "У нас огромное слепое пятно", - говорит Артуро Касадевалль, врач и молекулярный микробиолог из Школы общественного здравоохранения имени Джона Хопкинса Блумберга. "Выйдите на улицу и спросите людей, чего они боятся, и они скажут вам, что боятся бактерий, боятся вирусов, но не боятся смерти от грибков".

Как ни странно, именно наши успехи сделали нас уязвимыми. Грибки используют поврежденную иммунную систему, но до середины XX века люди с ослабленным иммунитетом жили недолго. С тех пор медицина очень хорошо научилась поддерживать жизнь таких людей, даже если их иммунная система подорвана болезнью, лечением рака или возрастом. Она также разработала целый ряд методов лечения, которые намеренно подавляют иммунитет, чтобы поддерживать здоровье реципиентов трансплантатов и лечить аутоиммунные заболевания, такие как волчанка и ревматоидный артрит. Поэтому сейчас живет огромное количество людей, которые особенно уязвимы к грибкам. (Именно грибковая инфекция, Pneumocystis carinii pneumonia, послужила сигналом для врачей о первых известных случаях ВИЧ 40 лет назад в июне этого года).

Не во всей нашей уязвимости виновата медицина, так успешно сохраняющая жизнь. Другие действия человека открыли еще больше дверей между миром грибков и нашим собственным. Мы расчищаем землю под посевы и поселения и нарушаем стабильное равновесие между грибами и их хозяевами. Мы перевозим товары и животных по всему миру, и грибы путешествуют на них автостопом. Мы обрабатываем посевы фунгицидами и повышаем устойчивость организмов, живущих поблизости. Мы принимаем меры по потеплению климата, и грибки приспосабливаются, сокращая разрыв между предпочитаемой ими температурой и той, которая так долго защищала нас.

Но грибки не пришли на нашу территорию из какого-то чужого места. Они всегда были с нами, вплетенные в нашу жизнь, окружающую среду и даже в наше тело: каждый день каждый человек на планете вдыхает не менее 1 000 грибковых спор. Закрыться от грибкового царства невозможно. Но ученые срочно пытаются понять, каким образом мы разрушили нашу защиту от микробов, чтобы найти лучшие подходы к ее восстановлению.

Вызывает недоумение тот факт, что мы, люди, чувствовали себя в такой безопасности от грибков, хотя на протяжении веков мы знали, что наши урожаи могут быть уничтожены их атаками.

В 1840-х годах грибоподобный организм, Phytophthora infestans, уничтожил урожай ирландского картофеля; более миллиона человек, одна восьмая часть населения, умерли от голода. (Этот микроб, ранее считавшийся грибком, теперь классифицируется как очень похожий организм - водяная плесень). В 1870-х годах ржавчина листьев кофе, Hemileia vastatrix, уничтожила кофейные растения во всей Южной Азии, полностью перестроив колониальное сельское хозяйство Индии и Шри-Ланки и перенеся производство кофе в Центральную и Южную Америку. Грибки являются причиной того, что миллиарды американских каштанов исчезли из лесов Аппалачей в США в 1920-х годах и что миллионы умирающих голландских вязов были вырублены в американских городах в 1940-х годах. Ежегодно они уничтожают пятую часть мировых продовольственных культур на полях.

Однако в течение многих лет медицина смотрела на разрушения, которые грибки наносят растительному миру, и не задумывалась о том, что люди и другие животные могут подвергаться такому же риску. "Патологи растений и фермеры относятся к грибкам очень серьезно, и всегда относились, а агробизнес - тем более", - говорит Мэтью Фишер, профессор эпидемиологии в Имперском колледже Лондона, чья работа посвящена выявлению новых грибковых угроз. "Но им очень пренебрегают с точки зрения болезней дикой природы, а также болезней человека".

Поэтому, когда одичавшие кошки Рио-де-Жанейро начали болеть, никто сначала не подумал спросить, почему. У уличных кошек и так нелегкая жизнь: они рыщут, дерутся и рожают бесконечные пометы котят. Но летом 1998 года у десятков, а затем и сотен соседских кошек стали появляться ужасающие травмы: язвы на лапах и ушах, мутные опухшие глаза, похожие на опухоли морды. Кошки Рио живут вперемешку с людьми: Дети играют с ними, и особенно в бедных кварталах женщины поощряют их оставаться возле домов и бороться с крысами и мышами. Вскоре некоторые из детей и матерей тоже начали болеть. На их руках открылись круглые, покрытые корочкой ранки, а по рукам, словно по следу, побежали твердые красные комочки.

В 2001 году исследователи Фонда Освальдо Круза, больницы и исследовательского института, расположенного в Рио, обнаружили, что за три года они пролечили 178 человек, в основном матерей и бабушек, от подобных шишек и сочащихся поражений. Почти все они имели ежедневный контакт с кошками. Проанализировав инфекции и инфекции у кошек, лечившихся в ближайшей ветеринарной клинике, они обнаружили грибок под названием Sporothrix.

Различные виды рода Sporothrix живут в почве и на растениях. Попадая в организм через порез или царапину, этот грибок превращается в ростовую форму, напоминающую дрожжи. В прошлом дрожжевая форма не была заразной, но в этой эпидемии она была заразной. Так кошки заражали друг друга и своих опекунов: Дрожжи в их ранах и слюне перелетали от кошки к кошке, когда они дрались, толкались или чихали. Кошки передавали их людям через когти, зубы и ласки. Инфекции распространялись с кожи в лимфатические узлы и кровоток, в глаза и внутренние органы. В отчетах о случаях, собранных врачами в Бразилии, были описаны случаи роста грибковых кист в мозге людей.

Грибок с таким умением был объявлен новым видом - Sporothrix brasiliensis. К 2004 году 759 человек прошли лечение от этого заболевания в Фонде Круза; к 2011 году их число достигло 4 100 человек. К прошлому году болезнь была диагностирована более чем у 12 000 человек в Бразилии на территории протяженностью более 2500 миль. Она распространилась на Парагвай, Аргентину, Боливию, Колумбию и Панаму.

"Эта эпидемия не знает передышки", - говорит Флавио Кейрос-Теллес, врач и доцент Федерального университета Параны в Куритибе, который увидел первый случай заболевания в 2011 году. "Она расширяется".

Это было загадкой: одичавшие кошки бродят, но они не мигрируют на тысячи миль. В ЦКЗ Чиллер и его коллеги заподозрили возможный ответ. В Бразилии и Аргентине споротрихоз был обнаружен как у крыс, так и у кошек. Инфицированные грызуны могут перепрыгивать на товары, которые перевозятся в контейнерах. Миллионы таких контейнеров ежедневно прибывают на суда, причаливающие к американским портам. Больная крыса, сбежавшая из контейнера, может занести инфекцию в город, окружающий порт.

"В густонаселенных центрах, где много одичавших кошек, может увеличиться количество чрезвычайно больных кошек, которые бродят по улицам, - говорит Джон Россоу, ветеринар из Центра по контролю и профилактике заболеваний, который, возможно, первым заметил возможную угрозу Sporothrix для США, - И поскольку мы, американцы, не можем избежать помощи бродячим животным, я полагаю, что мы увидим много случаев передачи инфекции людям".

Для такого миколога, как Чиллер, подобное распространение - это предупреждение: Грибковое царство находится в движении, давит на границы, ищет любые возможные преимущества в поисках новых хозяев. И что мы, возможно, помогаем им в этом. "Грибки живые; они приспосабливаются", - говорит он. Среди нескольких миллионов их видов "только около 300, о которых мы знаем, вызывают заболевания человека - пока что. Это большой потенциал для новизны и разнообразия в том, что существует уже миллиард лет".

Торренсу Ирвину было 44 года, когда начались его грибковые проблемы. Крупный здоровый мужчина, который был спортсменом в школе и колледже, он живет в Паттерсоне, штат Калифорния, тихом городке в Центральной долине, прижавшемся к шоссе 5 США. Чуть более двух лет назад Ирвин купил дом в новом поселке и переехал туда вместе со своей женой Рондой и двумя дочерьми. Он работал менеджером склада в розничной компании Crate & Barrel и диктором на местных молодежных футбольных матчах.

В сентябре 2018 года Ирвин начал чувствовать себя так, будто подхватил простуду, от которой никак не мог избавиться. Он пил таблетки Nyquil, но по мере того, как шли недели, он чувствовал слабость и одышку. В один из октябрьских дней он потерял сознание, упав на колени в своей спальне. Его нашла дочь. Его жена настояла на том, чтобы они поехали в отделение неотложной помощи.

Врачи решили, что у него пневмония. Они отправили его домой с антибиотиками и инструкциями по использованию безрецептурных препаратов. Он слабел и не мог принимать пищу. Он обращался к другим врачам, но ему постоянно становилось хуже: одышка, ночная потливость и потеря веса, как у больного раком. С 280 килограммов он похудел до 150. В конце концов, один анализ дал ответ: грибковая инфекция под названием кокцидиоидомикоз, обычно известная как лихорадка долины. "Пока я не заболел, я никогда не слышал об этом, - говорит он.

Но другие слышали. Ирвина направили в Калифорнийский университет в Дэвисе, расположенный в 100 милях от его дома, где был создан Центр по лихорадке долины. Это заболевание встречается в основном в Калифорнии и Аризоне, на юге штата Невада, в Нью-Мексико и на западе Техаса. Микробы, стоящие за ним, Coccidioides immitis и Coccidioides posadasii, ежегодно заражают около 150 000 человек в этом регионе, а за его пределами об этой инфекции почти ничего не известно. "Это не национальный патоген - вы не заражаетесь им в густонаселенном Нью-Йорке, Бостоне или округе Колумбия", - говорит Джордж Р. Томпсон, содиректор центра Дэвиса и врач, который начал курировать лечение Ирвина. "Поэтому даже врачи воспринимают его как экзотическую болезнь. Но в районах, где она эндемична, она очень распространена".

Подобно Sporothrix, Coccidioides имеет две формы, начиная с нитевидной, хрупкой, которая существует в почве и распадается при ее нарушении. Его легкие компоненты могут разноситься ветром на сотни миль. Где-то во время своей жизни в Центральной долине Ирвин вдохнул дозу. Грибок превратился в его теле в сферы, наполненные спорами, которые мигрировали через кровь, проникая в череп и позвоночник. Чтобы защитить его, его тело произвело рубцовую ткань, которая затвердела и перекрыла его легкие. К тому времени, когда он попал под наблюдение Томпсона, через семь месяцев после первого обморока, его дыхание составляло всего 25 процентов от жизненной емкости легких. Как бы это ни было опасно для жизни, Ирвину все же повезло: примерно в одном случае из 100 грибок выращивает опасные для жизни образования в органах и оболочках вокруг мозга.

Ирвин прошел через все утвержденные методы лечения. Существует всего пять классов противогрибковых препаратов - небольшое количество по сравнению с более чем 20 классами антибиотиков для борьбы с бактериями. Противогрибковых препаратов так мало отчасти потому, что их трудно разработать: поскольку грибки и люди похожи на клеточном уровне, трудно создать лекарство, которое могло бы убить их, не убив при этом и нас.

Это настолько сложно, что новый класс противогрибковых препаратов появляется на рынке только каждые 20 лет или около того: полиеновый класс, включая амфотерицин В, в 1950-х годах; азолы в 1980-х годах; и эхинокандиновые препараты, новейшее средство, начиная с 2001 года. (Существует также тербинафин, используемый в основном для лечения наружных инфекций, и флуцитозин, применяемый в основном в сочетании с другими препаратами).

Для Ирвина ничто не помогало достаточно хорошо. "Я был скелетом", - вспоминает он. "Мой отец приходил в гости и сидел со слезами на глазах. Мои дети не хотели меня видеть".

В последней попытке команда Дэвиса достала Ирвину новый препарат под названием олорофим. Он производится в Великобритании и еще не поступил в продажу, но клинические испытания были открыты для пациентов, у которых все другие лекарства не помогли. Ирвин прошел квалификацию. Почти сразу после приема препарата он начал меняться. Его щеки порозовели. Он встал на ноги с помощью ходунков. Через несколько недель он вернулся домой.

Сейчас лихорадка долины встречается в восемь раз чаще, чем 20 лет назад. Этот период совпадает с увеличением миграции на Юго-Запад и Западное побережье, строительством домов, взрыхлением почвы, а также с усилением жаркой, сухой погоды, связанной с изменением климата. "Coccidioides действительно счастлив во влажной почве; он не образует спор, и поэтому не особенно заразен", - говорит Томпсон. "В периоды засухи споры образуются именно тогда. А за последнее десятилетие у нас было очень много засух".

Поскольку лихорадка долины всегда была болезнью пустынь, ученые предполагали, что грибковая угроза останется в этих районах. Но ситуация меняется. В 2010 году три человека заболели лихорадкой долины в восточной части штата Вашингтон, в 900 милях к северу: 12-летний ребенок, который играл в каньоне и вдохнул споры, 15-летний подросток, упавший с квадроцикла и заразившийся лихорадкой долины через раны, и 58-летний строитель, у которого инфекция попала в мозг. Исследование, опубликованное два года назад, показывает, что такие случаи могут стать обычным делом. Морган Горрис, ученый по системам Земли из Лос-Аламосской национальной лаборатории, использовал сценарии потепления климата, чтобы спрогнозировать, какая часть США может стать дружественной территорией для кокцидиоидов к концу этого века. В сценарии с самым высоким ростом температуры территория с условиями, благоприятными для лихорадки Валли - среднегодовая температура 10,7 градусов Цельсия (51 градус по Фаренгейту) и среднегодовое количество осадков менее 600 миллиметров (23,6 дюйма) - доходит до канадской границы и охватывает большую часть западной части США.

Ирвин потратил почти два года на восстановление; он по-прежнему принимает шесть таблеток олорифима в день и рассчитывает делать это бесконечно долго. Он набрал вес и силу, но его легкие по-прежнему повреждены, и ему пришлось перейти на инвалидность. "Я учусь жить с этим", - говорит он. "Я буду иметь с этим дело до конца жизни".

Смертельный дуэт грибков заражает все больше людей. Coccidioides immitis вызывает лихорадку долины, и его ареал распространяется за пределы Юго-Запада, где он был впервые обнаружен (вверху). Aspergillus fumigatus встречается во многих средах и может быть смертельно опасен для людей, страдающих гриппом или COVID (внизу). 

Споротрикс нашел новый способ передачи. Лихорадка долины распространилась на новый ареал. C. auris, грибок, который воспользовался преимуществами COVID, проделал аналогичный трюк, используя ниши, открывшиеся в результате хаоса пандемии.

Этот грибок уже был плохим подражателем. Он вел себя не так, как другие патогенные дрожжи, которые спокойно живут в кишечнике человека и выходят в кровь или на слизистые оболочки, когда его иммунная система выходит из равновесия. В какой-то момент в первом десятилетии века C. auris приобрел способность напрямую передаваться от человека к человеку. Он научился жить на металле, пластике, шероховатых поверхностях ткани и бумаги.

Когда первый приступ COVID вызвал нехватку одноразовых масок и халатов, это заставило медицинских работников повторно использовать одежду, которую они обычно выбрасывали между пациентами, чтобы не переносить инфекции. И C. auris был готов.

В Нью-Дели врач и микробиолог Анурадха Чоудхари прочитала первые сообщения о случаях заболевания и была встревожена тем, что COVID казался воспалительным заболеванием в той же степени, что и респираторным. Обычная медицинская реакция на воспаление заключается в подавлении иммунного ответа пациента с помощью стероидов. Это, как она поняла, подготавливает пациентов к вторжению грибков. C. auris, смертельно опасный и устойчивый, уже был выявлен в больницах 40 стран на всех континентах, кроме Антарктиды. Если медицинские работники неосознанно пронесут этот микроорганизм через свои больницы на повторно используемой одежде, произойдет пожар.

"Я подумала: "О, Боже, реанимационные отделения будут перегружены пациентами, и политика инфекционного контроля будет нарушена", - сказала она недавно. "В любом отделении интенсивной терапии, где уже присутствует C. auris, он будет вносить хаос".

Чоудхари опубликовала предупреждение для других врачей в медицинском журнале в самом начале пандемии. Через несколько месяцев она написала обновленную информацию: 65-коечная реанимация в Нью-Дели была захвачена C. auris, и две трети пациентов, заразившихся дрожжами после госпитализации с COVID, умерли. В США в бюллетене, который получил Чиллер, было отмечено несколько сотен случаев заболевания в больницах и учреждениях длительного ухода в Лос-Анджелесе и близлежащем округе Ориндж, а одна больница во Флориде сообщила, что в ней выявлено 35 случаев. Там, где было несколько случаев, CDC предположило, что их было больше, но рутинное тестирование, которое позволяет увидеть скрытное распространение организма, было заброшено из-за перегруженности работой по уходу за больными пандемией.

Предполагаемое количество видов грибков: 5 миллионов. Число известных грибков, вызывающих заболевания человека: 300
 
Как бы плохо это ни было, врачи, знакомые с грибками, следили за более серьезной угрозой: усилением другого грибка, которому COVID может дать преимущество.

В природе Aspergillus fumigatus служит в качестве санитара. Он способствует разложению растительности, не давая миру погрузиться в мертвые растения и осенние листья. Однако в медицине Aspergillus известен как причина оппортунистической инфекции, возникающей, когда ослабленная иммунная система человека не может уничтожить его споры. У уже заболевших людей смертность от инвазивного аспергиллеза приближается к 100 процентам.

Во время пандемии птичьего гриппа H1N1 в 2009 году аспергиллус начал находить новые жертвы - здоровых людей, единственным основным заболеванием которых был грипп. В больницы Нидерландов поступали больные гриппом, которые не могли дышать и впадали в шок. Через несколько дней они умирали. К 2018 году то, что врачи стали называть инвазивным легочным аспергиллезом, встречалось у каждого третьего пациента, тяжело больного гриппом, и убивало до двух третей из них.

Затем появился коронавирус. Он прочесал внутреннюю поверхность легких так, как это делает грипп. В сетях оповещения, связывающих врачей-инфекционистов и микологов по всему миру, появились сообщения об аспергиллезе, поразившем пациентов с COVID: в Китае, Франции, Бельгии, Германии, Нидерландах, Австрии, Ирландии, Италии и Иране. Каким бы сложным осложнением ни был C. auris, аспергиллез оказался еще хуже. C. auris скрывается в больницах. Места, где пациенты подвергались воздействию Aspergillus, были, в общем, повсюду. Не было способа удалить споры из окружающей среды или уберечь людей от их вдыхания.

В Балтиморе врач Кирен Марр остро осознавал опасность. Марр является профессором медицины и онкологии в Медицинском центре Джона Хопкинса и руководит отделением инфекционных заболеваний трансплантатов и онкологии. Инфекции, которые развиваются у людей, получивших новый орган или пересаженный костный мозг, ей хорошо знакомы. Когда появился COVID, она была обеспокоена тем, что Aspergillus будет распространяться стремительно - и что американские больницы, не предупрежденные об этой угрозе, пропустят ее. Джонс Хопкинс начал тестировать пациентов с COVID в своей реанимации с помощью молекулярных диагностических тестов, которые используются в Европе, пытаясь вовремя обнаружить инфекцию и попытаться ее вылечить. В пяти больницах, которыми управляет система Джона Хопкинса, было обнаружено, что у одного из 10 человек с тяжелой формой COVID развивается аспергиллез.

Несколько пациентов умерли, в том числе один, у которого аспергиллез перешел на мозг. Марр опасается, что по всей стране есть еще много таких пациентов, чья болезнь не была вовремя обнаружена. "Это плохо", - сказал Марр этой весной. "Аспергиллез сейчас более важен в COVID, чем C. auris. Без сомнения".

Проблема борьбы с патогенными грибками заключается не только в том, что они вирулентны и коварны, как бы ни были плохи эти качества. Дело в том, что грибки очень хорошо научились защищаться от лекарств, которые мы используем для их уничтожения.

Эта история похожа на историю с устойчивостью к антибиотикам. Производители лекарств играют в игру в чехарду, пытаясь опередить эволюционные маневры, которые бактерии используют для защиты от лекарств. С грибами та же история, но еще хуже. Грибковые патогены приобретают устойчивость к противогрибковым препаратам, но лекарств для начала меньше, потому что угроза была признана относительно недавно.

"В начале 2000-х годов, когда я перешел из академической среды в промышленность, противогрибковый конвейер был нулевым", - говорит Джон Х. Рекс, врач и давний сторонник разработки антибиотиков. Рекс является главным медицинским директором компании F2G, которая производит еще не одобренный препарат, который принимал Торренс Ирвин. "Нигде в мире не было противогрибковых препаратов в клинической или даже доклинической разработке".

Это уже не так, но исследования ведутся медленно; как и в случае с антибиотиками, финансовые выгоды от вывода нового препарата на рынок неопределенны. Но разработка новых препаратов крайне важна, поскольку пациентам может потребоваться принимать их в течение месяцев, а иногда и лет, а многие из существующих противогрибковых препаратов токсичны для нас. (Амфотерицин В называют "трясти и печь" за его изнурительные побочные эффекты). "Как врач, вы делаете выбор: бороться с грибковой инфекцией ценой почек", - говорит Сиара Кеннеди, президент и генеральный директор компании Amplyx Pharmaceuticals, которая разрабатывает новый противогрибковый препарат. "Или если я не буду бороться с грибковой инфекцией, зная, что пациент умрет".

Разработка новых лекарств также очень важна, поскольку существующие препараты теряют свою эффективность. Ирвин попал в испытание олорофима, потому что его лихорадка долины не реагировала ни на один из имеющихся препаратов. C. auris уже демонстрирует устойчивость к препаратам всех трех основных классов противогрибковых средств. Аспергиллус накапливает устойчивость к наиболее полезной для его лечения группе противогрибковых препаратов, известной как азолы, потому что он подвергается их постоянному воздействию. Азолы используются во всем мире - не только в сельском хозяйстве для борьбы с болезнями сельскохозяйственных культур, но и в производстве красок, пластмасс и строительных материалов. В игре в чехарду грибки уже впереди.

Лучшее противодействие разрушительному воздействию грибков - не лечение, а профилактика: не лекарства, а вакцины. На сегодняшний день не существует вакцины ни от одного грибкового заболевания.

Но трудности, связанные с длительным лечением пациентов токсичными препаратами, в сочетании с ошеломляющим количеством случаев заболевания, делают поиск такой вакцины неотложным. И впервые она может оказаться если не в пределах досягаемости, то хотя бы в пределах видимости.

Причина того, что показатели заболеваемости лихорадкой долины не хуже, чем сейчас, когда 10 процентов населения США живет в эндемичной зоне, заключается в том, что инфекция дает пожизненный иммунитет. Это позволяет предположить, что вакцина возможна - и с 1940-х годов исследователи пытаются это сделать. Прототип, в котором использовалась убитая версия формы, которую Coccidioides принимает внутри тела - грибковые сферы, наполненные спорами, - блестяще сработал на мышах. Но он потерпел неудачу в клинических испытаниях на людях в 1980-х годах.

"Мы делали это в условиях ограниченного бюджета, и все хотели, чтобы это сработало", - говорит Джон Гальджиани, ныне профессор и директор Центра передового опыта по лихорадке долины при медицинском колледже Университета Аризоны, который участвовал в этих исследованиях 40 лет назад. "Даже при [плохой] реакции и длительности исследования в три года, мы сохранили 95 процентов людей, принявших участие в исследовании".

Возьмем собак. Они постоянно суют нос в грязь, и это подвергает их большему риску заражения лихорадкой Долины, чем людей. В нескольких округах Аризоны около 10 процентов собак ежегодно заболевают этой болезнью, и вероятность развития тяжелых форм, блокирующих легкие, у них выше, чем у людей. Они ужасно страдают, а их лечение требует много времени и средств. Но уязвимость собак, а также более низкие стандарты, которые федеральные агентства требуют для одобрения лекарств для животных по сравнению с человеческими, делают их образцовой системой для испытания возможной вакцины. А страсть владельцев к своим животным и их готовность опустошать свои кошельки, когда это возможно, могут впервые превратить возможность в реальность.

Гальджиани и его группа из Аризоны сейчас работают над новой формулой вакцины благодаря финансовым пожертвованиям сотен владельцев собак, а также гранту Национального института здравоохранения и коммерческой помощи калифорнийской компании Anivive Lifesciences. Испытания еще не завершены, но препарат может поступить на рынок для использования на собаках уже в следующем году. "Я думаю, что это доказательство концепции грибковой вакцины - использование ее на собаках и подтверждение ее безопасности", - говорит Лиза Шубиц, ветеринар и научный сотрудник центра в Аризоне. "Я действительно верю, что это путь к человеческой вакцине".

Эта инъекция не зависит от убитого грибка лихорадки Долины. Вместо этого используется живая версия грибка, у которого удален ген CPS1, играющий ключевую роль в его репродуктивном цикле. Эта потеря означает, что грибки не могут распространяться. Этот ген был обнаружен группой патологов растений, а затем выявлен у Coccidioides Марком Орбахом из Университета Аризоны, который изучает взаимодействие хозяина и патогена. Создав мутант Coccidioides с удаленным геном, он и Гальджиани экспериментально заразили лабораторных мышей, выведенных с повышенной чувствительностью к этому грибку. Микроб вызвал сильную иммунную реакцию, активировав Т-хелперные клетки первого типа, которые создают стойкий иммунитет. Мыши выжили в течение шести месяцев, и у них не развились симптомы лихорадки Валли, несмотря на то, что команда пыталась заразить их неизмененными кокцидиоидами. Когда в конце этого полугодового периода было проведено вскрытие мышей, ученые почти не обнаружили грибка, растущего в их легких. Такая длительная защита от инфекции делает грибок с удаленным геном наиболее перспективной основой для вакцины со времен работы Гальджиани в 1980-х годах. Однако превращение вакцины, разработанной для собак, в вакцину, которую можно было бы использовать для людей, не будет быстрым.

Собачья формула находится в ведении Министерства сельского хозяйства США, но утверждение человеческой версии будет контролироваться Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США. Для этого потребуются клинические испытания, которые, вероятно, растянутся на годы и в которых примут участие тысячи людей, а не небольшое количество животных, использованных для проверки формулы на собаках. В отличие от прототипа 1980-х годов, в новой вакцине используется живой организм. Поскольку грибковая вакцина никогда не была одобрена, не существует заранее установленного пути оценки, по которому могли бы следовать разработчики или регулирующие органы. "Мы будем одновременно летать на самолете и строить его", - говорит Гальджани.

По его оценкам, на создание вакцины против лихорадки Валли для людей может потребоваться от пяти до семи лет и около 150 миллионов долларов США - инвестиции, сделанные под неопределенное обещание прибыли. Но успешное соединение может иметь широкое применение, защищая постоянных жителей Юго-Запада, а также военнослужащих на 120 базах и других объектах в эндемичном районе, плюс сотни тысяч "снежных птиц", которые приезжают сюда каждую зиму. (Три года назад ЦКЗ выявил случаи лихорадки Валли в 14 штатах за пределами эндемичной зоны. В большинстве случаев это были зимние жители Юго-Запада, которым диагноз был поставлен после возвращения домой). По одной из оценок, вакцина может сэкономить потенциально 1,5 миллиарда долларов на расходах на здравоохранение каждый год.

"Еще 10 лет назад я не мог предположить, что у нас будет вакцина", - говорит Гальджиани. "Но сейчас я думаю, что это возможно".

Если одна вакцина против грибка будет создана, это откроет путь для другой. Если иммунизация будет успешной - с научной точки зрения, как объект регулирования и как вакцина, которую люди будут готовы принять - нам больше не нужно будет постоянно быть начеку против грибкового царства. Мы могли бы жить рядом с ним и внутри него, безопасно и уверенно, не опасаясь разрушений, которые он может причинить.

Но до этого еще много лет, а грибки движутся уже сейчас: меняют свои привычки, изменяют свои схемы, пользуются чрезвычайными ситуациями, такими как COVID, чтобы найти новых жертв.

"Последние пять лет нам казалось, что мы просыпаемся от совершенно нового явления, грибкового мира, к которому мы просто не привыкли", - говорит Чиллер. "Как нам оставаться на вершине этого? Как мы задаем себе вопросы и ищем, что может произойти дальше? Мы изучаем эти явления не как академическое упражнение, а потому что они показывают нам, что может произойти. Мы должны быть готовы к новым неожиданностям".