Наконец-то выявлена общая связь между несколькими нейродегенеративными заболеваниями

Отличительная черта неизлечимых нейродегенеративных заболеваний - неправильно сформированные белки, которые собираются вместе, образуя липкие бляшки или клубки, называемые фибриллами.

Теперь новое исследование показало, что белок, задачей которого обычно является очистка клеток от молекулярного мусора, может быть общей чертой целого ряда распространенных и редких нейродегенеративных заболеваний, включая две различные формы деменции.

Это открытие было "неожиданным и удивительным" и "поднимает много интригующих вопросов", по словам команды авторов исследования, которые сделали 3D-реконструкцию скрученного белка, обнаруженного ими в "большом количестве" в некоторых образцах тканей мозга.  

"Мы обнаружили, что белок под названием TMEM106B может образовывать фибриллы, и такое поведение не было известно ранее", - говорит биофизик и автор исследования Синьюй Сян из Стэнфордского университета.

Команда выделила объемные белки из тканей мозга 11 пациентов, умерших от одного из трех нейродегенеративных заболеваний: фронтотемпоральной деменции, наиболее распространенной формы слабоумия у людей моложе 60 лет; прогрессирующего надъядерного паралича, редкого заболевания мозга, которое нарушает равновесие, ходьбу и зрение; или деменции с тельцами Леви, типа деменции, которую часто путают с болезнью Альцгеймера или Паркинсона.

"С каждым из этих заболеваний связан уникальный белковый клубок, или фибрилла", - говорит структурный биолог Энтони Фицпатрик из Колумбийского университета. "Эти белки, связанные с болезнями, имеют свои собственные формы и поведение".

Но во всех 11 посмертных образцах мозга Фицпатрик и его коллеги обнаружили некоторые ранее не обнаруженные фибриллы, которые при ближайшем рассмотрении указывают "на общность между этими различными нейродегенеративными заболеваниями".

Для исследования ученые использовали метод криоэлектронной микроскопии, или крио-ЭМ, который включает в себя замораживание белков для получения тонких деталей их формы и структуры, и способен разрешить молекулярные особенности размером всего 2 ангстрема, что значительно меньше нанометра.

Фрагменты загадочного белка формировали узкие витые стержни или складывались в широкие, симметричные витые ленты, и это было наиболее выражено в случаях фронтотемпоральной деменции.

На основе этих молекулярных структур исследователи определили наиболее вероятную последовательность аминокислотных строительных блоков белка. Когда они просканировали базу данных известных белковых последовательностей, фрагменты совпали с белком, который был идентифицирован более десяти лет назад в ходе широкой охоты на гены, связанные с фронтотемпоральной деменцией.

Этот белок - TMEM106B, который обычно уютно располагается в мембранах лизосом и эндосом - двух типов клеточных субструктур (органелл), которые поглощают клеточный мусор, неправильно функционирующие белки и изношенные части клеток.

Исследователи предполагают, что белок TMEM106B фрагментируется и образует фибриллы, что, в свою очередь, нарушает функцию лизосом. Это приводит к накоплению других известных фибриллообразующих белков, таких как тау, который причастен к болезни Альцгеймера.

На данном раннем этапе данные микроскопии не показывают, что TMEM106B вызывает нейродегенеративное заболевание, а только то, что он присутствует в пораженной ткани мозга нескольких людей с различными нейродегенеративными заболеваниями.

Кроме того, обнаружение того, что фибриллы TMEM106B "встречаются при различных протеинопатиях, затрудняет определение того, являются ли фибриллы TMEM106B специфическими для конкретного заболевания или это общая особенность нейродегенерации и старения", - пишет команда. Они также отмечают, что другое исследование, еще не прошедшее рецензирование, недавно обнаружило филаменты TMEM106B в мозге здоровых пожилых людей, но не молодых.

Более того, Фицпатрик и коллеги не обнаружили эти белковые фибриллы в своих прошлых исследованиях болезни Альцгеймера и другого заболевания мозга, называемого кортикобазальной дегенерацией, поэтому фибриллы TMEM106B могут быть характерны не для всех нейродегенеративных заболеваний, а только для некоторых. Возможно, это также отражает небольшое количество проанализированных на данный момент образцов из различных областей мозга.

Выяснение того, что вызывает образование фибрилл TMEM106B, и если их присутствие усиливает или ускоряет накопление патологических белков, как подозревают Фицпатрик и его коллеги, может помочь разрешить некоторые из этих вопросов.

"Теперь у нас есть новая многообещающая зацепка", - говорит Фицпатрик. "Она может указать на общую нить, связывающую целый ряд нейродегенеративных заболеваний, и открыть путь к новым вмешательствам".

Однако следует помнить, что десятилетия исследований терапии, направленной на белок, который считается главным виновником болезни Альцгеймера, амилоид-бета, привели к многочисленным неудачным испытаниям и большому разочарованию.

Таким образом, хотя между нейродегенеративными заболеваниями могут быть некоторые общие черты, их индивидуальные первопричины остаются неуловимыми.  

Исследование было опубликовано в журнале Cell.