Ученые пытаются создать "заразную" вакцину
Новая технология призвана остановить распространение вирусов Эбола, бешенства и других вирусов среди диких животных. Она может предотвратить следующую пандемию, не позволяя патогенам переходить от животных к людям.
Представьте себе лекарство, которое так же заразно, как и болезнь, с которой оно борется - вакцина, которая может воспроизводиться в организме носителя и распространяться на других людей поблизости, быстро и легко защищая всю популяцию от микробных атак. Такова цель нескольких групп специалистов по всему миру, которые возрождают спорные исследования по разработке самораспространяющихся вакцин.
Они надеются уменьшить передачу инфекционных заболеваний среди диких животных, тем самым снижая риск того, что опасные вирусы и бактерии могут перейти от диких животных к людям, как это, по мнению многих экспертов, произошло с вирусом SARS-CoV-2, который вызвал пандемию COVID-19.
По оценкам Центров по контролю и профилактике заболеваний США, 60 процентов всех известных инфекционных заболеваний и 75 процентов новых или возникающих инфекционных заболеваний являются зоонозными. Ученые не могут предсказать, почему, когда или как появятся новые зоонозные заболевания. Но когда они появляются, эти болезни часто оказываются смертельно опасными, а борьба с ними требует больших затрат. Более того, многие исследователи предсказывают, что изменение климата, потеря биоразнообразия и рост населения ускорят их распространение.
Вакцины являются ключевым инструментом для предотвращения распространения болезней, но диких животных трудно вакцинировать, поскольку каждое из них необходимо найти, поймать, вакцинировать и выпустить на волю. Самораспространяющиеся вакцины предлагают решение этой проблемы.
Достижения в области геномных технологий и вирусологии, а также лучшее понимание передачи болезней ускорили начавшуюся в 1980-х годах работу по созданию генно-инженерных вирусов, которые распространяются от одного животного к другому, передавая иммунитет к болезни, а не инфекцию.
В настоящее время исследователи разрабатывают самораспространяющиеся вакцины против лихорадки Эбола, бычьего туберкулеза и лихорадки Ласса - вирусного заболевания, распространяемого крысами, которое ежегодно вызывает до 300 000 случаев заражения в некоторых районах Западной Африки. Этот подход может быть расширен для борьбы с другими зоонозными заболеваниями, включая бешенство, вирус Западного Нила, болезнь Лайма и чуму.
Сторонники самораспространяющихся вакцин говорят, что они могут произвести революцию в здравоохранении, прервав распространение инфекционных заболеваний среди животных до того, как произойдет зоонозное распространение - потенциально это может предотвратить следующую пандемию.
Однако другие утверждают, что вирусы, используемые в этих вакцинах, могут сами мутировать, перейти в другой вид или вызвать цепную реакцию с разрушительными последствиями для целых экосистем.
"Как только вы выпускаете в природу что-то сконструированное и самопередающееся, вы не знаете, что с ним произойдет и куда оно попадет", - говорит Йонас Сандбринк, исследователь биобезопасности из Института будущего человечества Оксфордского университета. "Даже если вы просто начнете распространять его в популяциях животных, часть генетических элементов может попасть обратно в организм человека".
Первое и единственное полевое испытание самораспространяющейся вакцины
В 1999 году ветеринар Хосе Мануэль Санчес-Вискайно во главе группы исследователей отправился на остров Исла-дель-Айре, расположенный у восточного побережья Испании, чтобы испытать самораспространяющуюся вакцину против двух вирусных заболеваний: геморрагической болезни кроликов и миксоматоза. Хотя ни одно из этих заболеваний не заражает человека, в то время оба они уже несколько десятилетий уничтожали популяции домашних и диких кроликов в Китае и Европе.
Традиционные вакцины от обоих заболеваний использовались для домашних кроликов, но отлов и вакцинация диких кроликов, которые, как известно, быстро размножаются, были непреодолимой задачей, объясняет Санчес-Вискаино. Он увидел огромный потенциал в самораспространяющихся вакцинах.
В лаборатории Санчес-Вискайно, тогда директор Центра исследований здоровья животных в Испании, и его команда вырезали ген из вируса геморрагической болезни кроликов и вставили его в геном слабого штамма вируса миксомы, который вызывает миксоматоз. В итоге получилась гибридная вирусная вакцина, которая защищала как от геморрагической болезни кроликов, так и от миксоматоза. Санчес-Вискаино предположил, что поскольку вакцина была достаточно похожа на исходный вирус миксомы, вызывающий заболевание, она все равно будет распространяться среди диких кроликов.
На острове команда исследователей отловила 147 кроликов, установила им на шею микрочипы, ввела вакцину примерно половине из них и выпустила их обратно в дикую природу. В течение следующих 32 дней вакцинированные и невакцинированные кролики жили как обычно. Когда исследователи снова взяли микрочипированных кроликов, которые не были привиты изначально, они обнаружили, что 56 процентов из них имели антитела к обоим вирусам, что свидетельствует о том, что вакцина успешно распространилась от привитых к непривитым животным.
Этот эксперимент стал первым полевым испытанием концепции самораспространяющихся вакцин и до сих пор остается единственным в истории.
В 2000 году исследовательская группа представила лабораторные и полевые данные в Европейское агентство по лекарственным средствам, или EMA, для оценки и одобрения использования в реальных условиях. EMA отметило технические проблемы с оценкой безопасности вакцины и потребовало от команды расшифровать геном миксомы, что не было сделано ранее.
Хотя группе было дано два года на выполнение этого требования, финансирующий орган не предоставил поддержки для дальнейшей работы, вспоминает Хуан Барсена, в то время аспирант, работавший под руководством Санчеса-Вискаино. Барсена больше не выступает за технологию самораспространяющейся вакцины, но он говорит, что данные лабораторных и полевых испытаний показали, что вакцина была безопасной и ее распространение ограничилось популяцией кроликов.
Тем не менее, Барсена сомневается, что EMA когда-либо одобрила бы их вакцину, учитывая нерешительность и споры вокруг генетически модифицированных организмов.
Скотт Нуисмер, профессор Университета Айдахо, который сегодня проводит исследования математического моделирования самораспространяющихся вакцин, отметил, что вакцина Санчеса-Вискаино, возможно, представляла больший риск, чем существующие технологии, поскольку команда использовала в качестве носителя вакцины вирус миксомы, который сам по себе смертельно опасен.
После полевых испытаний на Исла-дель-Айре исследования в области самораспространяющихся вакцин в значительной степени затихли. По мнению Санчеса-Вискаино, фармацевтические компании не были заинтересованы в инвестировании в исследования и разработки технологии, которая по замыслу должна была снизить их собственную норму прибыли.
Вакцины в процессе разработки
Возобновление интереса и финансирования технологии произошло примерно в 2016 году, и сегодня несколько исследовательских групп разрабатывают самораспространяющиеся вакцины для животных.
Каждая из этих новых вакцин представляет собой так называемые рекомбинантные вирусы. Сначала исследователи определяют белок целевого микроба, который служит антигеном - веществом, вызывающим иммунный ответ у вакцинированных людей или животных. Затем исследователи выбирают вирус, который будет переносить вакцину и распространять ее. Для этого исследователи отлавливают несколько животных из целевой популяции - подопытных животных для Эболы, крыс для лихорадки Ласса - и выделяют вирус, который естественным образом заражает этих животных. Затем они добавляют генетический материал из целевой популяции, чтобы создать вакцину.
В каждой из этих вакцин используется цитомегаловирус, или CMVs, относящийся к семейству герпеса.
ЦМВ помогают исследователям преодолеть несколько технических проблем. Например, CMV имеют большие геномы, состоящие из двухцепочечной ДНК, что означает, что их генетический код более стабилен и может вместить дополнительные гены микроба-мишени, говорит Алек Редвуд, главный научный сотрудник Университета Западной Австралии. Он проводил исследования самораспространяющихся вакцин в начале 2000-х годов и сейчас является членом группы, разрабатывающей вакцину против лихорадки Ласса на основе CMV.
CMV также заражают хозяина пожизненно, вызывают сильный иммунный ответ и при этом не часто вызывают тяжелые заболевания. Возможно, самым важным является то, что ЦМВ уникально видоспецифичны; например, ЦМВ, распространяющийся среди Mastomys natalensis, вида крыс, которые распространяют лихорадку Ласса, не может заразить никаких других животных, кроме M. natalensis.
Несколько небольших исследований показали, что вакцины против лихорадки Эбола и туберкулеза крупного рогатого скота на основе CMV эффективны при традиционной инъекции. По данным исследователей, в ходе двух испытаний с участием около 50 обезьян вакцина против туберкулеза на основе CMV снизила заболеваемость на 68 процентов. В отдельном исследовании три из четырех обезьян, привитых вакциной против лихорадки Эбола, выжили после прямого воздействия лихорадки Эбола.
По словам Редвуда, аналогичные эксперименты с вакциной против вируса Ласса планируется начать в течение года. В этой вакцине также будет использована запатентованная генетическая защита, которая позволит исследователям контролировать количество размножений вакцины, тем самым ограничивая срок ее действия, объясняет Редвуд.
До сих пор никто не проводил полевых или лабораторных исследований, оценивающих воздействие и безопасность этих вакцин, доставляемых с помощью механизма самораспространения. Однако в недавнем исследовании, посвященном математическому моделированию, сообщалось, что если все работает так, как ожидается, то высвобождение вакцины против лихорадки Ласса может сократить передачу заболевания среди грызунов на 95% менее чем за год.
"Вы действительно видите, насколько мощной может быть эта идея", - говорит Нуйсмер, который был старшим автором исследования по моделированию.
Риски самораспространяющихся вакцин
Несмотря на потенциальные преимущества, многие эксперты предупреждают, что слишком мало известно о передаче зоонозных заболеваний и эволюции вирусов, чтобы точно предсказать, что может произойти, если самораспространяющаяся вакцина будет выпущена в дикой природе.
"Наше понимание динамики инфекционных заболеваний в дикой природе по большей части остается слишком простым, чтобы можно было достоверно предсказать результат такого вмешательства", - говорит Эндрю Питерс, доцент кафедры здоровья и патологии дикой природы в Университете Чарльза Стёрта в Австралии и президент Ассоциации болезней дикой природы.
Взгляд Барчены на самораспространяющиеся болезни изменился после того, как он увидел, как предыдущие стратегии борьбы с животными, связанные с намеренным выпуском вирусов, привели к непредвиденным последствиям.
Например, вирус миксомы, который стал такой разрушительной проблемой в Европе, возник потому, что один человек во Франции в 1952 году намеренно выпустил вирус, чтобы не допустить кроликов в свой домашний сад. В 2018 году испанские исследователи начали замечать, что вирус миксомы убивает диких зайцев - вид, похожий на кроликов. Ученые секвенировали его геном и пришли к выводу, что вирус миксомы смешался с поксвирусом, что позволило ему перейти в другой вид.
"Я не знаю, могла ли математическая модель сказать, что 70 лет спустя может произойти нечто подобное", - говорит Барсена, который сейчас является старшим научным сотрудником Центра исследований здоровья животных в Испании.
Филиппа Ленцос, эксперт по науке и международной безопасности в Королевском колледже Лондона, отмечает, что вирусы генетически нестабильны и склонны к частым мутациям; поэтому самораспространяющийся вакцинный вирус может эволюционировать и перейти в другой вид или вызвать другие неизвестные последствия в популяциях диких и домашних животных и, возможно, даже у людей.
Нуйсмер и Редвуд говорят, что с учетом биологии вируса крайне маловероятно, что вакцина на основе CMV когда-либо сможет перейти в другой вид. Хотя эволюционные факторы, лежащие в основе видовой специфичности CMV, до конца не известны, ни в дикой природе, ни в лаборатории не было зафиксировано ни одного случая успешного межвидового заражения CMV.
Еще один потенциальный риск саморассасывающихся вакцин заключается в том, что избавление диких животных от инфекционных заболеваний может нарушить естественный контроль популяции. Грызуны, распространяющие вирус Ласса, являются вредителями, которые уничтожают посевы и дома, загрязняют хранящиеся продукты и питьевую воду, а также создают антисанитарные условия жизни. Если вирус больше не будет воздействовать на них, их численность может резко возрасти.
"Допустим, мы излечим этих грызунов от вируса Ласса, и это хорошо, это замечательно для человечества. Но что, если этот вирус контролирует численность их популяции или что-то в этом роде? И тогда мы получим дикую экспансию грызунов-резервуаров", - говорит Нуисмер. "Я считаю, что это гораздо более надежное место, где мы можем ошибиться... потому что мы можем перевернуть экологию таким образом, что это будет очень печально", - говорит он.
Кроме того, появляется понимание того, что вирусы и бактерии существуют в сложных микробных экосистемах, возможно, сдерживая популяции друг друга. Воздействие самораспространяющейся вакцины, уничтожающей один конкретный вирус, может иметь неизвестные последствия.
"Резкое изменение баланса путем попытки искоренить или уменьшить эндемический вирус в природе может привести к риску появления других патогенов, которые будут воздействовать как на самих диких животных, так и на людей и наших домашних животных", - говорит Питерс.
Для снижения этих рисков Нуйсмер и Редвуд предполагают постепенный переход от лабораторных испытаний к крупномасштабным вольерам, возможно, на острове, как это сделали Санчес-Вискаино и его команда более 20 лет назад.
Долгий путь впереди
Большинство исследователей согласны с тем, что самораспространяющиеся вакцины никогда не смогут быть применены в человеческих популяциях, потому что всеобщее информированное согласие никогда не будет достигнуто.
"Мы даже не можем заставить людей принять вакцину во время глобальной пандемии. Идея о том, что вы сможете тайно вакцинировать население вирусом, не вызывая беспорядков, - это просто фантазии. Это никогда не будет использовано на людях", - говорит Редвуд.
Но даже использование самораспространяющейся вакцины среди животных сталкивается с нормативными и социальными препятствиями.
"Каковы политические последствия таких вмешательств, которые не признают и не могут быть сдержаны государственными или национальными границами?" - спрашивает Питерс. спрашивает Питерс.
Сандбринк также отмечает, что исследования самораспространяющихся вакцин представляют угрозу биобезопасности. Их разработка и предотвращение некоторых из их потенциальных последствий предполагает тонкую настройку передаваемости и изменение генетической стабильности - методы, которые "уникальным образом продвигают определенные возможности, применимые к созданию вирусов для пандемий и в качестве биологического оружия", - говорит он.
Научное сообщество и глобальное здравоохранение, а также финансирующие органы должны рассмотреть альтернативные решения, которые обеспечивают ту же пользу при меньшем риске, призывает Сандбринк. Например, просвещение людей о том, как безопасно взаимодействовать с дикими животными, может снизить вероятность распространения вирусов. Улучшение эпиднадзора за заболеваниями в зонах высокого риска и расширение масштабов исследований и разработок традиционных вакцин и терапевтических средств для людей и домашнего скота также являются ключевыми стратегиями.
Учитывая чрезвычайно высокий риск и международный характер этой работы, а также то, что последствия "потенциально необратимы", Ленцос считает, что заинтересованные стороны должны участвовать в диалоге о том, как регулируются эти исследования, а Нуйсмер и Редвуд согласны с тем, что впереди еще долгий путь.
"Не нужно быть ученым Родса, чтобы понять, что люди будут нервничать из-за распространяющегося вирусного вектора. Это концепция, которая будет пугать людей", - говорит Редвуд. "Мне нравится думать о нем так: возможно, он никогда не будет использован, но лучше иметь в шкафу что-то, что может быть использовано и созреет, если понадобится. А говорить: "Давайте просто не будем проводить это исследование, потому что оно слишком опасно", - по-моему, бессмысленно".
Комментарии 0
