Новые версии Omicron - мастера уклонения от иммунитета

Южная Африка снова находится на переднем крае меняющейся пандемии COVID-19. Эпидемиологи и вирусологи внимательно следят за тем, как там снова резко возрастает число случаев заболевания, всего через 5 месяцев после того, как вариант Omicron вызвал резкий всплеск. На этот раз движущей силой стали два новых субварианта Omicron под названиями BA.4 и BA.5, которые Сеть геномного надзора в Южной Африке впервые обнаружила в январе.

Поначалу новые штаммы не оказали большого влияния, но за последние несколько недель число случаев заболевания в Южной Африке подскочило с примерно 1000 в день 17 апреля до почти 10 000 7 мая. Третий подвариант под названием BA.2.12.1 распространяется в Соединенных Штатах, вызывая рост заболеваемости на Восточном побережье.

Пока неясно, вызовут ли новые подварианты еще одну глобальную волну COVID-19. Но, как и предыдущие версии Omicron, они обладают удивительной способностью уклоняться от иммунитета в результате вакцинации, предыдущей инфекции или и того, и другого - тревожное предзнаменование для будущего пандемии и потенциально серьезное осложнение для разработчиков вакцин.

В большинстве случаев вакцинация или ранее перенесенная инфекция все же обеспечивают защиту от тяжелой болезни. "Нет причин для беспокойства", - говорит Джон Мур, иммунолог из Weill Cornell Medicine. Новые штаммы - это "дополнительная проблема", - говорит он, - но "нет никаких признаков того, что они более опасны или более патогенны".

Например, число госпитализаций в Южной Африке увеличилось, "но поскольку оно начинается с очень низкого уровня, это не повод для тревоги", - говорит вирусолог Тулио де Оливейра из Стелленбошского университета, который помог выявить BA.4 и BA.5. По его словам, число пациентов в отделениях интенсивной терапии так мало, как не было с начала пандемии. "На данный момент мы ожидаем чего-то похожего на волну Омикрон BA.1", когда количество госпитализаций оставалось управляемым.

Однако новые суперраспространители демонстрируют способность беспокойного вируса находить пути обхода "стены иммунитета", созданной за последние 2 года, и продолжать циркулировать на высоком уровне. Даже если новые варианты вызывают относительно мало тяжелых заболеваний, "это игра чисел", - говорит Лейф Эрик Сандер, эксперт по инфекционным заболеваниям из университетской клиники Шарите в Берлине; достаточное количество новых инфекций все равно может перегрузить системы здравоохранения.

Все три новых штамма имеют общие ключевые мутации со штаммом BA.2 Omicron, который, как и BA.1, появился на юге Африки в октябре 2021 года. Первые исследования де Оливейры и Алекса Сигала, эксперта по инфекционным заболеваниям из Африканского научно-исследовательского института здравоохранения в Дурбане, показывают, что BA.4 и BA.5 могут ускользнуть от иммунитета пациентов, зараженных штаммом BA.1, который в Южной Африке вызвал гораздо большую волну, чем BA.2. Отчасти это может быть связано с ослаблением иммунитета после того, как волна BA.1 в Южной Африке достигла своего пика в декабре. Люди, которые были одновременно вакцинированы и инфицированы, имели несколько более сильную защиту, сообщили де Оливейра и Сигал в препринте от 2 мая.

Все три новых варианта имеют мутации, изменяющие ключевую аминокислоту L452, что может помочь объяснить их способность уклоняться от иммунитета. L452 является частью рецептор-связывающего домена, той части белка spike, которая фиксируется на клетках, позволяя им заражаться. Этот домен также является ключевой мишенью для защитных антител.

Вариант Delta, который вызвал разрушительные всплески по всему миру в 2021 году, также имел мутации в L452, поэтому многие ученые внимательно следят за этой горячей точкой, в том числе иммунолог Юньлун Ричард Цао из Пекинского университета. По словам Цао, 11 апреля он и его коллеги заметили закономерность: Новые сублинии Omicron из Нью-Йорка, Бельгии, Франции и Южной Африки имели изменения в L452. "Независимое появление четырех различных мутаций в одном и том же месте? Это ненормально", - говорит Цао. Исследователи заподозрили, что это реакция вируса на высокий уровень иммунитета, вызванный огромными волнами Омикрона.

Они немедленно начали создавать копии белка spike на основе новых последовательностей и проверять, насколько хорошо различные антитела могут блокировать эти белки, не позволяя им связываться с клетками. Они использовали сыворотки 156 вакцинированных и вакцинированных испытуемых, включая тех, кто выздоровел от BA.1 или тяжелого острого респираторного синдрома (SARS), коронавирусной болезни, которая вызвала смертельную глобальную вспышку почти два десятилетия назад. Как и южноафриканская команда, они обнаружили, что кровь пациентов, инфицированных BA.1, обладает лишь слабой способностью нейтрализовать BA.4 и BA.5; то же самое относится и к BA.2.12.1. Еще менее эффективными оказались сыворотки людей, которые ранее были инфицированы атипичной пневмонией, а затем вакцинированы против COVID-19, сообщили они в препринте от 2 мая.

Последний результат оказался неожиданным. Предыдущая работа Линфа Ванга, исследователя коронавирусов летучих мышей в Медицинской школе Duke-NUS в Сингапуре, показала, что пациенты, которые выздоровели от атипичной пневмонии и затем были вакцинированы, имели сильную защиту против более ранних вариантов SARS-CoV-2 и даже некоторых родственных вирусов животных. Но новые мутации, очевидно, помогли субвариантам Omicron уклониться от этих ранее мощных антител.

Ванг отмечает, однако, что все испытуемые в новом исследовании были привиты CoronaVac, китайской вакциной, изготовленной из инактивированного вируса. Субъекты в его исследовании были вакцинированы вакцинами с мессенджерной РНК (мРНК), которые, по его словам, могут дать более мощный ответ на новые штаммы. Однако Ванг согласен с тем, что способность Omicron к иммунному бегству драматична. Исходя из его иммунологического профиля, его "следует называть SARS-3", - говорит он, - это совершенно другой вирус.

Быстрая эволюция Omicron ставит перед разработчиками вакцин и политиками трудные задачи: переходить ли на новый набор вакцин или придерживаться нынешних формул, основанных на вирусе, который появился в Ухане, Китай, более двух лет назад. Moderna протестировала две версии своей вакцины с мРНК, содержащие родоначальный штамм и либо вариант Beta, который некоторое время распространялся в Южной Африке в 2021 году, но сейчас исчез, либо вариант Omicron BA.1. Компания пока не представила данных о том, насколько хорошо они могут защитить от новых субвариантов.

Компания Pfizer, другой производитель мРНК-вакцин, протестировала эффективность бустерной и первичной вакцины на основе BA.1. Результаты ожидаются к концу июня. Управление по контролю за продуктами и лекарствами США назначило на 28 июня встречу, чтобы проанализировать имеющиеся данные и выработать рекомендации по вакцинам на осень.

Ограниченная защита, которую обеспечила инфекция BA.1 против новых подвариантов в лабораторных исследованиях, уже вызвала вопросы о том, насколько полезными могут быть новые вакцины, специфичные для Omicron. Ванг говорит, что вирус развивается слишком быстро, чтобы вакцины, специфичные для конкретного штамма, успевали за ним. Вместо этого, по его словам, лучшим вариантом может стать широкий коктейль из моноклональных антител, направленных против различных штаммов.

Такая прививка может предотвратить заражение в течение нескольких месяцев у тех, кто подвержен тяжелым заболеваниям, включая людей с ослабленным иммунитетом, которые не реагируют на вакцины. Защита этой группы крайне важна, отмечает он, поскольку многие исследователи подозревают, что новые варианты появляются во время длительных инфекций у людей, чья иммунная система не в состоянии очистить вирус. Главное препятствие, говорит Ванг, - это стоимость: Доза моноклональных антител стоит около 1000 долларов на пациента, отмечает он, "но если кто-то сможет найти способ снизить эту цену до 50 или 100 долларов", то такой подход может оказаться дешевле, чем постоянно обновляемые вакцины.

Кристиан Андерсен, изучающий эволюцию вирусов в Scripps Research, извлекает отрезвляющий урок из новейших вариантов Omicron. Хотя мы не знаем, как будут выглядеть будущие варианты, говорит он, "мы можем быть уверены, что они будут и дальше становиться все более и более способными к иммунному бегству", что может привести к снижению защиты не только от инфекции, но и от тяжелых заболеваний. "Нам нужно сосредоточиться на расширении нашего иммунитета", - говорит он.

Далеко не ясно, какая вакцина может стимулировать этот расширенный иммунитет, но "нам очень, очень нужно приступить к работе", чтобы выяснить это, говорит Андерсен. "Просто позволить вирусу делать то, что делают вирусы - продолжать заражать нас, и, вероятно, несколько раз в год - просто не является вариантом в моей программе действий".