Ученые весь год искали защиту от коронавируса. Смогут ли они победить его?

В 2002 и 2014 годах человечество узнало о существовании двух опасных разновидностей коронавирусов: это вызывающий тяжелый острый респираторный синдром SARS-CoV и MERS-CoV — возбудитель ближневосточного респираторного синдрома. Хотя оба вируса инфицировали людей в разных странах, они не стали причиной пандемии. Однако появившийся в 2019 году уханьский коронавирус SARS-CoV-2, вызывающий атипичную пневмонию, сумел распространиться по всей планете и за год стать причиной смерти более миллиона человек. «Лента.ру» пишет о том, что удалось узнать ученым о новой инфекции к концу 2020 года.

Скрытая угроза

Хотя существуют данные, что SARS-CoV-2 начал распространяться по Европе еще осенью 2019 года, официально первые случаи инфекции были зафиксированы в декабре 2019 года. Вспышку инфекции связали с оптовым рынком морепродуктов Хуанань. У пациентов наблюдались признаки воспаления легких с высокой температурой, кашлем и болями в груди. В тяжелых случаях у больных развивалась одышка, а в легких обнаруживались инфильтраты. Результаты ретроспективных исследований показали, что первые больные появились 8 декабря. 31 декабря официальные лица Китая признали вспышку вирусной пневмонии неясного происхождения и оповестили об этом ВОЗ.

Возбудителя неизвестной болезни выделили из раствора, введенного и извлеченного из легких (эта процедура называется бронхоальвеолярным лаважем) пациентов с тяжелой пневмонией. Китайские ученые секвенировали, то есть установили нуклеотидную последовательность РНК-генома вируса, и установили, что он относится к бетакоронавирусам, но ранее никогда не наблюдался.

3D-модель коронавируса SARS-CoV-2
Фото: Wikipedia

10 января 2020 года исследователи опубликовали первый полный геном патогена. Вскоре стало известно, что вирус способен передаваться от человека к человеку, поскольку стали появляться сообщения об инфекции у людей, которые никогда не посещали рынок морепродуктов в Ухане. Если раньше коронавирус и мог передаваться лишь от животных к человеку, то где-то в январе он научился заражать членов семьи инфицированных и пациентов в больницах, куда поступали зараженные. Последний барьер был пройден, и началась эпидемия.

В течение месяца коронавирус массово распространился по всем 34 провинциям Китая, а в конце января ежедневно диагностировались уже тысячи случаев инфекции

30 января ВОЗ объявила распространение коронавируса чрезвычайной ситуацией в области общественного международного здравоохранения. 11 февраля новый вирус был обозначен SARS-CoV-2, а болезнь, которую он вызывает, COVID-19. Ровно через месяц ВОЗ официально объявит глобальную вспышку пандемией.

Стоит заметить, что на самом деле неизвестно, действительно ли SARS-CoV-2 начал распространяться с рынка морепродуктов в Ухане. Некоторые случаи инфекции не были эпидемиологически связаны с рынком, также появляются данные о коронавирусе в образцах, полученных в конце 2019 года от европейцев, перенесших пневмонию. Это указывает на то, что SARS-CoV-2 мог распространиться в Европе, включая Италию и Францию, гораздо раньше, чем это следует из официальных отчетов. Однако пока нельзя исключить ложноположительные результаты, поэтому необходимы дальнейшие ретроспективные исследования с большим количеством образцов, полученных от людей и животных или выделенных из окружающей среды.

Летучая зараза

Как выяснили ученые, РНК-геном SARS-CoV-2 на 79 процентов идентичен SARS-CoV и на 50 процентов — MERS-CoV. Он входит в ту же группу, что и коронавирусы, обнаруженные у подковообразных летучих мышей, а также коронавирусы, недавно идентифицированные у панголинов. В то же время он отличается от родственных вирусов подрода Sarbecovirus белком-«шипом» (S-белком). Этот белок имеет две субъединицы S1 и S2, на стыке которых находится так называемый сайт PRRA, состоящий из четырех аминокислот. Благодаря PRRA происходит расщепление между S1 и S2 с помощью ферментов протеаз и фурином. Такое расщепление важно, чтобы S1 смог «зацепиться» за клеточный рецептор (ACE2), а S2 позволил вирусу проникнуть внутрь заражаемой клетки.

Летучие мыши оказались носителями вирусов, родственных SARS-CoV-2
Фото: Wikipedia

Сайт расщепления PRRA не обнаружен у других вирусов подрода Sarbecovirus, за исключением одного единственного — коронавируса RmYN02 у китайских летучих мышей. Это доказывает, что участок между S1 и S2 был приобретен естественным путем, а не был внедрен в вирус искусственно, как предполагают некоторые конспирологические теории. Ранее ошибочно считалось, что PRRA встречается только у SARS-CoV-2. Ученые предполагают, что эта вставка обеспечивает высокую заразность нового коронавируса, облегчая связывание S1 с клеточным рецептором ACE2, однако это еще необходимо доказать. Пока что гипотеза о влиянии вставки на заразность подтвердилась на клеточных культурах с использованием модифицированных вирусов.

Согласно филогенетическим исследованиям, расхождение между SARS-CoV-2 и родственными вирусами соответствует 20-летней эволюции. Это означает, что коронавирусы летучих мышей могут рассматриваться как предшественники SARS-CoV-2, но не как прямые прародители. Множество родственных вирусов также были выявлены у малайских панголинов, которые были вывезены из Юго-Восточной Азии на юг Китая с 2017 по 2019 год. Сходство этих вирусов с уханьским коронавирусом достигает 92,4 процента. Примечательно, что у инфицированных панголинов наблюдаются клинические признаки заболевания, поэтому они не могут быть естественными резервуарами, а, скорее всего, получили вирусы от других хозяев. Однако пока нет убедительных доказательств, что именно панголины были промежуточными хозяевами.

Иммунный удар

Когда коронавирус проникает внутрь человеческого организма, он использует собственные белки человека для заражения. Как уже говорилось выше, эти белки, называемые протеазами, расщепляют S-белок, позволяя вирусу проникать в клетки. Например, TMPRSS2, или мембранно-связанная сериновая протеаза, производится во многих тканях и часто — вместе с рецептором ACE2. Оба белка встречаются в клетках носовой полости и в легких.

Симптомы у больных варьируют от легких до тяжелой дыхательной недостаточности. Вирус заражает эпителиальные клетки и мигрирует в нижние органы дыхания, где поражает альвеолы. Быстрое размножение SARS-CoV-2 провоцирует быстрый иммунный ответ. Из-за избыточного синтеза и выделения цитокинов развивается цитокиновый шторм, который, в свою очередь, вызывает острый респираторный дистресс-синдром и дыхательную недостаточность. В настоящий момент чрезмерная реакция иммунной системы считается главной причиной смерти от COVID-19. При этом пациенты старшего возраста (более 60 лет) чаще всего страдают от дистресс-синдрома и умирают от дыхательной недостаточности. Однако иногда больные гибнут от отказа других органов, включая сердце, печень и почки.

Электронная фотография SARS-CoV-2
Фото: Wikipedia

Чаще всего у больных развиваются такие симптомы, как лихорадка, усталость и сухой кашель. Реже возникает выделение мокроты, головная боль, кровохарканье, диарея, анорексия, боль в горле, озноб, тошнота и рвота. Также часто сообщается о неврологических симптомах, вроде потери вкуса и обоняния. Инкубационный период длится 1-14 дней, чаще всего около пяти дней, а воспаление легких начинается на восьмой день от начала болезни. Как правило, выздоровление происходит через две недели. Доля легких случаев составляет около 80 процентов, а критических — 5 процентов. Около 2,3 процента людей, поступающих в отделение интенсивной терапии, умирают в среднем за 16 дней от начала заболевания.

Считается, что более всего заразны люди в первую неделю болезни, когда вирусная нагрузка в верхних дыхательных путях достигает максимума. Однако также есть данные о том, что разносчиками вируса являются бессимптомные носители или те, у кого симптомы слабые. Даже необязательно, чтобы пациент чихал или кашлял — передача вируса с микроскопическими капельками жидкости может осуществляться и при разговоре. Был задокументирован случай передачи вируса через глазную поверхность, а также присутствие вируса в фекалиях. Также SARS-CoV-2 способен длительное время выживать на поверхностях, что сохраняет риск заражения в течение длительного времени.

Уже нет сомнений, что SARS-CoV-2 способен проникать в мозг через обонятельный нерв, то есть патоген обладает нейротропизмом

Ранее считалось, что неврологические расстройства при COVID-19 обусловлены сбоями в иммунной системе, так как в спинномозговой жидкости не было обнаружено вирусных частиц. Однако позднее все же выяснилось, что коронавирус способен проникать через гематоэнцефалический барьер и даже поражать дыхательные центры головного мозга, что отчасти объясняет дыхательную недостаточность.

Лекарственное бессилие

Потенциальные препараты против коронавируса, не считая вакцин, можно разделить на несколько групп. Первые предотвращают проникновение патогена в клетку, вторые — ингибиторы репликации — блокируют размножение вируса, а третьи модулируют иммунную систему. Однако, несмотря на большое число различных потенциальных препаратов, ни одно из них не является общепризнанным эффективным средством против SARS-CoV-2.

Например, камостат мезилат, одобренный в Японии для лечения панкреатита, относится к первой группе. Показано, что он может блокировать протеазу TMPRSS2 в организме модельных мышей, защищая животных от смертельного исхода инфекции. Хлорохин и гидроксихлорохин, используемые против малярии и аутоиммунных заболеваний, препятствуют связыванию вируса с рецептором клетки, однако клинических данных об их эффективности недостаточно. Более того, есть данные, что, наоборот, те, кто принимал хлорохин и гидроксихлорохин, сталкиваются с более высоким риском остановки сердца. Нежелательные побочные эффекты заставили FDA отозвать разрешение на экстренное применение этих препаратов для лечения COVID-19.

К ингибиторам репликации относятся такие препараты, как ремдесивир, фавилавир, лопинавир и ритонавир. Исследования показали, что ремдесивир, который разрабатывали для лечения лихорадки Эбола, может ускорить выздоровление пациентов на пару дней, но на риск смерти не влияет. Несмотря на то что врачи продолжают назначать его больным, эксперты признали, что нет доказательств эффективности препарата для лечения госпитализированных пациентов, и не рекомендуют его дальнейшее применение.

Клинические исследования фавилавира показали, что препарат уменьшал степень поражения легких и сокращал время снижения вирусной нагрузки. Однако тестирования проводились на небольшой выборке пациентов, и необходимы крупномасштабные рандомизированные контролируемые испытания. Что касается лопинавира и ритонавира, в рандомизированном исследовании, проведенном в марте 2020 года с участием 1596 пациентов, не наблюдалось значительного положительного эффекта.

Белковый рецептор ACE2 используется вирусом для заражения клетки
Изображение: Wikipedia

Кортикостероид дексаметазон относится к иммуномодуляторам и обладает противовоспалительным и иммунодепрессивным действием. Показано, что он снижает смертность примерно на одну треть у госпитализированных пациентов с COVID-19, которым была проведена инвазивная искусственная вентиляция легких, и на одну пятую у пациентов, получавших кислород. Однако пациентам, которым не проводилась респираторная поддержка, препарат не давал никаких преимуществ. Антитела тоцилизумаб и сарилумаб способны ослабить цитокиновый шторм и помогают бороться с тяжелой формой COVID-19.

Эксперименты in vitro показали, что SARS-CoV-2 чувствителен к интерферонам типа I, которые являются многообещающими кандидатами для терапии как SARS, так и COVID-19.

Вакцины против мутантов

Эксперты по всему миру сходятся во мнении, что пандемию удастся остановить лишь к концу 2021 года благодаря вакцинации. Однако сам SARS-CoV-2 и его мутантные формы могут еще долго циркулировать среди тех, кто не привился, а таких потенциально может быть очень много. Незаинтересованность общественности в вакцинах стала результатом популярных, но бредовых конспирологических теорий, распространяющихся через интернет. Не последнюю роль сыграло антивакцинаторство, а также скептическое отношение к вакцинам как к политическому инструменту.

Вирусные частицы SARS-CoV-2
Фото: Wikipedia

В то же время результаты научных исследований показывают, что эффективность вакцин от различных производителей в профилактике тяжелого течения COVID-19 составляет от 80 до 100 процентов, а сообщения о тяжелых побочных реакциях единичны, хотя даже их связь с вакциной требует подтверждения. Несмотря на то что появляются данные о мутантных формах вируса, пока нет доказательств, что они как-то повлияют на эффективность вакцин. Большинство вакцин нацелены на консервативную (то есть редко изменяющуюся) часть S-белка, и даже небольшие изменения не помешают распознаванию иммунной системой организма данного эпитопа.

***

В настоящее время ученые знают о новом коронавирусе и болезни, вызываемой им, гораздо больше, чем в начале пандемии, хотя до сих пор остаются пробелы, которые необходимо заполнить. Например, до сих пор не совсем ясно, как коронавирус взаимодействует с иммунной системой и каким образом можно избежать губительных для организма цитокиновых штормов. Также непонятно, превратится ли COVID-19 в конечном итоге в легкое заболевание, мало отличающееся от простуды или удастся его победить окончательно.

Вероятнее всего, в будущем человечество ожидают и другие пандемии, причем необязательно коронавирусные

Люди уничтожают среду обитания диких животных, которые являются естественными резервуарами для потенциально патогенных для человека вирусов и бактерий. Из-за активной вырубки лесов и освоения болотистых территорий масштабные вспышки новых инфекций могут стать намного более частыми, чем раньше.