Уязвимость перед Covid-19 связана с ДНК?

Коронавирус SARS-COV-2 коварен и загадочен. Симптомы вызываемой им болезни разнообразны, а портрет его типичной жертвы совсем не так очевиден, как казалось раньше. Компания 23andMe собирается использовать свою уникальную базу генетических данных, чтобы выявить возможную связь между ДНК больных и уязвимостью к вирусу.

Компания потребительской геномики 23andMe хочет проанализировать свою базу данных из миллионов клиентов, чтобы понять, почему одни люди страдают от коронавируса больше, чем другие.

Коронавирус SARS-COV-2, впервые всплывший на поверхность в прошлом году в Китае, это агрессор равных возможностей. Если вы человек, он хочет в вас проникнуть. Похоже, что вирус одинаково заражает людей вне зависимости от их возраста, расы и пола. Это логично, так как это совершенно новый болезнетворный микроорганизм, от которого ни у кого нет иммунитета.

Но вызываемая вирусом болезнь Covid-19 более непредсказуема в своих проявлениях. Очень немногие инфицированные люди реально заболевают. У заболевших очень разные симптомы. У кого-то высокая температура и кашель. У кого-то желудочные колики и диарея. Кто-то теряет аппетит. Кто-то перестает различать запахи. Кто-то способен преодолеть недуг, сидя дома, потребляя много жидкости и радуя себя сериалами. А кто-то попадает в реанимацию, где к нему подключают множество трубок, которые безуспешно качают воздух в его больные легкие. Пожилые люди с хроническими заболеваниями и мужчины составляют большинство летальных исходов. Но не всегда. В США большой процент госпитализированных с серьезными симптомами — это люди моложе 40 лет. Дети, особенно грудного возраста, тоже не защищены на сто процентов.

Дабы понять, чем вызваны такие различия, ученые изучают обрывочные эпидемиологические данные, поступающие из очагов заражения, таких как Китай, Италия и США. Они ищут особенности и закономерности в возрасте пациентов, их расе, поле, социально-экономическом положении, поведении и в доступности для них медицинских услуг. А сейчас они стали копать глубже, стараясь отыскать отгадки в нашей ДНК.

В понедельник компания 23andMe начала новое исследование, имеющее целью выявить генетические различия, которыми можно объяснить, почему у заболевших Covid-19 людей такая разная реакция на инфекцию. Эта фирма потребительской геномики присоединилась к целой серии новых научных проектов, ищущих ответ на один и тот же вопрос. Проведенные ранее исследования показывают, что некоторые варианты генов при заболевании определенными инфекционными болезнями подвергают людей повышенной опасности. Другие же обеспечивают им защиту, скажем мутация гена CCR5, делающая носителя невосприимчивым к ВИЧ. Пока еще рано говорить о том, насколько существенно ДНК защищает от Covid-19 или наоборот, делает человека уязвимым. Однако полученную информацию можно будет когда-нибудь использовать для выявления людей, в большей степени подверженных риску заражения, а также для целенаправленного поиска новых лекарств и методов лечения.

«Мы хотим понять, как наши гены влияют на нашу реакцию на вирус, — говорит вице-президент компании 23andMe по исследовательской работе Джойс Танг (Joyce Tung). — У нас есть надежда, что собрав данные у людей, которым сделали анализы и поставили диагноз Covid-19, мы сумеем узнать что-то о биологических особенностях этого заболевания и помочь научному сообществу успешнее лечить заболевших».

Если другие компании по изучению ДНК переоборудовали свои лаборатории и теперь проверяют людей на Covid, то 23andMe решила воспользоваться своим уникальным достоянием — базой данных на 10 с лишним миллионов клиентов, 80% которых дали согласие на использование в научно-исследовательских целях своей генетической информации и прочих данных, которые они сообщили сами. Компания несколько лет формировала эту базу данных, которая облегчает проведение массовых опросов среди потенциальных участников исследования. В результате каждый генетический профиль включает сотни фенотипических единиц информации, скажем, сколько сигарет клиент выкурил за свою жизнь, и был ли диабет у кого-нибудь из его родственников. Огромный объем данных, которыми располагает компания, позволил ей начать поиски лекарства и сделал ее мощным источником информации из области генетических исследований.

Последний опрос, опубликованный на клиентском портале 23andMe, включает вопросы о том, где живет человек, какие меры социального дистанцирования он соблюдает, проверялся ли он на коронавирус, контактировал ли с инфицированными, и ставили ли ему диагноз Covid-19. (В опросе могут участвовать только американские клиенты компании.) 23andMe надеется привлечь к исследованию сотни тысяч своих клиентов, включая тех, кому поставлен диагноз Covid-19, у кого тест дал отрицательный результат, у кого есть похожие на грипп симптомы, но кто проверку пока не проходил, а также членов семей инфицированных. Для людей с положительным результатом теста проведут дополнительный опрос о тяжести болезни, о проявлении симптомов и о том, были ли они госпитализированы. Об этом рассказал главный научный сотрудник компании Адам Отон (Adam Auton), который возглавляет новое исследование Covid-19. Всех участников будут каждый месяц приглашать на новый опрос с дополнительными вопросами, благодаря чему 23andMe сможет выявлять новые случаи заболевания среди респондентов.

Если компания соберет достаточно ответов у людей, заразившихся Covid-19, ее исследовательская команда проведет статистический анализ под названием полногеномный поиск ассоциаций (GWAS). Этот метод широко используется в генетических исследованиях. При проведении GWAS людей делят на разные группы, в нашем случае, скорее всего, на основании симптомов. После этого проводится сканирование данных их ДНК с тем, чтобы выяснить, проявляются ли определенные однобуквенные вариации в генетическом коде чаще среди людей с определенными симптомами. Если такое происходит достаточно часто, можно с определенной долей уверенности говорить о том, что такие вариации связаны с этими симптомами.

Трудно предугадать, какие гены удастся найти во время этих экспедиций по поиску ДНК. Но многие из них наверняка отметятся в тех частях генома, которые отвечают за иммунную реакцию организма, говорит Майк Снайдер (Michael Snyder), возглавляющий кафедру генетики в Стэнфордском университете и никак не связанный с компанией 23andMe и с ее исследованиями. «В общем мы знаем, что генетика влияет на ход вирусной инфекции, — говорит он. — В этом нет ничего неожиданного, так как в процессе исторического развития люди в различных условиях окружающей среды подвергались воздействию вполне определенных патогенов. Вполне логично, что у разных людей иммунные системы настраиваются по-разному». (Надо сказать, что чрезмерная защитная реакция, известная как гиперцитокинемия, вызвала немало смертей среди больных атипичной пневмонией. Есть подозрения, что гиперцитокинемия является также причиной некоторых летальных исходов среди молодых людей, заболевших Covid-19.)

Еще одним потенциальным кандидатом является ген, предназначенный для рецептора ACE2. Он находится на поверхности легких и других клеток человека, и является тем молекулярным проходом, через который в организм проникает SARS-CoV-2. Небольшие изменения в этом гене могут привести к тому, что проникнуть через определенные рецепторы станет легче или труднее. Кроме того, свою роль могут сыграть и вариации на том участке генома, который включает или выключает рецептор ACE2. Если гены менее активны, клетки человека производят меньше рецепторов, и вирусу труднее за них ухватиться.

Пока рано строить догадки о той роли, которую гены играют в определении исхода болезни Covid-19, говорит Снайдер. Но он готов поставить на то, что проекты типа тех, которые реализует 23andMe, вряд ли дадут единый генетический вариант, который решает, окажется человек в реанимации или нет. «Я удивлюсь, если они найдут нечто столь же убедительное, как ВRСА», — заявляет Снайдер, имея в виду один из самых мощных предсказателей рака, обнаруженный учеными. Мутации в генах ВRСА в четыре раза увеличивают шансы на возникновение у человека определенных форм рака груди.

Все дело в том, что полногеномный поиск ассоциаций — это игра в числа. С его помощью лучше всего выявляются мутации, вновь и вновь возникающие во всей популяции, причем каждая из них оказывает лишь очень небольшое воздействие на подверженность человека болезни. А поскольку полногеномный поиск ассоциаций обычно проводится на основе ограниченного набора генетических данных, типа того, что собрала 23andMе (статическое представление о 600 000 локациях генома), эти общие варианты выявить проще, чем редкие.

Однако именно очень редкие мутации, скорее всего, являются причиной крайней подверженности Covid-19, говорит пульмонолог Стивен Чапман (Stephen Chapman), работающий исследователем в Центре человеческой генетики Оксфордского университета и не участвующий в проекте 23andMe. В середине 2000-х годов он проводил первые генетические исследования предрасположенности к бактериальной пневмонии и обнаружил редкие мутации в отвечающих за иммунитет генах, которые делали здоровых в остальном детей и взрослых крайне восприимчивыми к проникновению в организм одной особой бактерии. Чапман подозревает, что столь же редкие мутации, участвующие в иммунной функции и в реакции на воспалительные процессы, укладывают в кровати реанимационных отделений молодых и здоровых людей, у которых нет других факторов риска. «На мой взгляд, в этом серьезный недостаток GWAS, — говорит он. — При полногеномном поиске ассоциаций из виду упускаются эти редкие, вызывающие болезнь мутации».

Чтобы найти их, потребуется взять анализы крови у нестандартных пациентов и секвенировать их геномы целиком. Если расшифровать ДНК молодого взрослого человека, подключенного к искусственной вентиляции легких, не исключено, что удастся раскрыть уникальную генетическую предрасположенность к Covid-19. С другой стороны, ДНК пожилых людей, у которых обнаружен коронавирус и Covid-19, но нет симптомов, может содержать защитные мутации, предохраняющие от самых тяжелых форм болезни.

В научных лабораториях по всему миру реализуется уже свыше 90 таких проектов секвенирования, и ученые спешно пытаются понять болезнь, от которой в мире умерло уже более 76 000 человек. Некоторые проекты — это начатые уже давно генетические исследования на населении, в которых длительное время участвуют тысячи добровольцев. Исландская компания DeCODE Genetics, которая на протяжении десятилетий занимается сбором данных о геномах и состоянии здоровья 364 000 жителей этой островной страны, получила от правительства разрешение на публикацию результатов анализов на Covid-19. Есть и новые исследования, проводимые исключительно среди больных Covid-19. Чтобы объединить все генетические данные, поступающие от различных исследовательских коллективов, ученые из Хельсинкского университета недавно создали координационный информационный центр под названием «Генетика носителей Covid-19». Когда данных появляется больше, статистика становится убедительнее и надежнее, а вместе с этим усиливается надежда на то, что удастся найти мутации, могущие изменить воздействие новой болезни на человека, а также процесс борьбы человечества против нее.

Но вряд ли стоит ждать, что мы уже в ближайшее время получим генетический оценочный лист предрасположенности к Covid-19. Чапман говорит, что скорее всего, в результате этих исследований мы не получим возможность выявлять восприимчивых к этой болезни людей на основе их ДНК. Скорее, мы просто станем лучше понимать молекулярные пути, через которые появляются самые тяжелые формы Covid-19. «Это совершенно новая и губительная человеческая болезнь, и нам надо срочно понять ее биологию», — объясняет Чапман. Если выделить гены, регулирующие разные иммунные реакции, это поможет определить, что именно надо лечить новыми препаратами, а врачи смогут более целенаправленно и конкретно подходить к лечению отдельных пациентов. «GWAS и секвенирование всего генома могут сыграть здесь весьма ценную роль», — отмечает Чапман.

Возраст, прежние проблемы со здоровьем, раннее тестирование и качественный уход — все эти моменты будут иметь главное значение при определении того, кто выживет, а кто умрет от Covid-19. Но и ДНК тоже наверняка играет определенную роль, влияя на исход болезни. И здесь нам еще очень многое предстоит узнать и выяснить.