Вирус или иммунный ответ: что убивает больных COVID-19

Известный научный журнал пишет о сомнениях, с которыми сталкиваются врачи и ученые при анализе данных о лечении коронавируса. Эксперты сходятся во мнении, что иммунный ответ больного мешает излечению, однако расходятся во взглядах на то, как обойти иммунную систему, не навредив пациенту.

Как убивает COVID-19? Сомнения относительно того, что именно поражает человеческие органы — сам вирус или ответ иммунной системы инфицированного, мешают врачам найти оптимальные способы лечения пациентов, страдающих от коронавируса в тяжелой форме.

Клинические данные указывают на то, что иммунная система играет определенную роль в том, что заразившиеся новым коронавирусом люди слабеют и умирают. Это дало толчок применению таких препаратов как стероиды, которые обуздывают столь мощный иммунный ответ. Но некоторые препараты подавляют иммунную систему, и это вызывает опасения, что такие лекарства на самом деле мешают организму справиться с вирусной инфекцией.

«Больше всего меня страшит то, что дело доходит до крайностей, когда люди хватаются за что угодно в попытке отключить иммунную реакцию, — говорит иммунолог Дэниел Чен (Daniel Chen), работающий в калифорнийском городе Маунтин-Вью медицинским директором биотехнологической компании «Ай-Джи-Эм Биосайнсиз» (IGM Biosciences). — Можно просто вывести из строя иммунную систему, когда та ведет борьбу с инфекцией».

Погоня за лекарством

Сегодня, когда заразившиеся коронавирусом переполняют больницы во всем мире, врачи перелопачивают горы неполных данных и научных статей, еще не получивших авторитетных рецензий, пытаясь найти возможность помочь пациентам и поделиться своим опытом в социальных сетях. Некоторые врачи в отчаянной попытке спасти жизни пациентам прибегают к сочетаниям из непроверенных лекарств и методов лечения.

«Люди видят, как пациенты угасают у них на глазах, и у них возникает очень сильное желание ухватиться за любое лекарство, которое им кажется эффективным, — говорит реанимационный анестезиолог Кеннет Бейли (Kenneth Bailli), работающий в Британии в Эдинбургском университете. — У меня возникает такое же желание, когда я стою у постели больного и чувствую себя бессильным».

Первые анализы, взятые у заразившихся коронавирусом в Китае, указывают на то, что не только вирус поражает легкие и убивает больного. Скорее, тяжелую форму заболевания и смерть вызывает чрезмерная реакция иммунной системы. У некоторых людей, заболевших COVID-19 в тяжелой форме, очень высокое содержание в крови белков цитокинов, которые могут усиливать иммунный ответ. Среди них маленький, но мощный сигнальный белок интерлейкин-6 (IL-6). IL-6 призывает к оружию некоторые компоненты иммунной системы, в том числе, клетки макрофаги. Макрофаги усиливают воспаление, но могут также поразить здоровые клетки легких. Выброс цитокинов, который известен как цитокиновый шторм, случается и во время других вирусных инфекций, таких как ВИЧ.

Таким образом, идеальным противовесом должен быть препарат, который блокирует активность интерлейкина-6 и снижает приток макрофагов в легкие. Такие препараты, известные как ингибиторы IL-6, уже применяются при лечении ревматоидного артрита и прочих заболеваний. Один из них называется Актемра (тоцилизумаб), а производит его швейцарская фармацевтическая фирма «Рош». В Китае он утвержден для лечения заразившихся коронавирусом, а ученые всего мира спешно испытывают Актемру и прочие препараты этого типа.

Проблемы иммунитета

Но в мире этого лекарства просто недостаточно, и многие лечащие врачи используют стероиды, которые активнее ослабляют иммунную систему, говорит иммуноонколог Джеймс Галли (James Gulle), работающий в Национальном институте онкологии в Бетесде, штат Мэриленд. Ингибиторы IL-6 могут подавлять только те иммунные ответы, которыми управляет IL-6, что позволяет другим иммунным ответам, помогающим организму бороться с COVID-19, продолжать свое действие. Однако стероиды и некоторые другие препараты, оказывающие более общее воздействие, могут существенно ослабить способность организма бороться с инфекцией. Они подавляют не только макрофаги, но и иммунные Т-клетки CD4, которые очень важны для запуска иммунной реакции, а также Т-клетки CD8, которые являются в организме антивирусными киллерами, способными уничтожать инфицированные клетки намного точнее макрофагов. «Когда ситуация действительно становится серьезной, они добавляют стероиды, — говорит Галли. — Меня немного тревожит то, в каком направлении движутся некоторые врачи».

Чен отмечает, что хотя уровень IL-6 у некоторых тяжелобольных пациентов высок, концентрация вируса в крови тоже очень высока, а это говорит о том, что организм по-прежнему борется с активной вирусной инфекцией. «Надо исходить из того, что антивирусный иммунный ответ продолжается, что очень важно для таких пациентов», — говорит он. Если это так, то уменьшение количества Т-клеток CD4 и CD8 может ослабить этот ответ.

Стероиды и прочие препараты для подавления иммунитета уже проходят клиническую проверку на предмет борьбы с коронавирусом. В марте британские ученые начали исследование под названием RECOVERY (выздоровление), которое является рандомизированным клиническим испытанием стероида дексаметазона и других препаратов для лечения COVID-19. Это вызывает тревогу у ревматолога Джессики Мэнсон (Jessica Manson) из госпиталя Университетского колледжа Лондона. Данные о предыдущих эпидемиях, вызванных родственными коронавирусами, говорят о том, что от стероидов мало пользы, и они даже могут увеличить время, необходимое больному для избавления от вируса, отмечает она. Исследование RECOVERY может привести к тому, что эти препараты будут давать пациентам до того, как они тяжело заболеют, и у них не будет иного выхода.

Однако Питер Хорби (Peter Horby), который изучает инфекционные болезни в Оксфордском университете и возглавляет это исследование, отмечает, что в нем используются относительно небольшие дозы стероидов. «Более значительные дозы мы обычно не рекомендуем, а вот с низкими дозами не все так ясно, — говорит он. — И это испытание рекомендовали очень многие авторитетные органы, включая Всемирную организацию здравоохранения».

Комплексная терапия

Комбинированное поражение от вируса и от иммунного ответа встречается довольно часто, говорит вирусный иммунолог Рафи Ахмед (Rafi Ahmed), работающий в Атланте в Университете Эмори. Воздействие таких вирусов как норовирус, который действует по принципу «бей и беги», и вызывает у человека болезнь почти сразу после заражения, наверняка вызвано самим вирусом, говорит он. Однако у людей, заразившихся коронавирусом, симптомы появляются лишь через несколько дней после заражения. К тому времени побочный ущерб от иммунного ответа зачастую уже усиливает болезнь.

«Очень трудно точно определить, какой процент вызван самим вирусом, а какой иммунной реакцией, — говорит Ахмед. — Но это почти всегда комбинированное воздействие».

Ахмед надеется, что в отсутствие ответа на этот вопрос ученые сделают вывод о необходимости комплексной терапии, скажем, с применением ингибитора IL-6, который не полностью угнетает иммунную систему, в сочетании с антивирусным препаратом, который воздействует на вирус напрямую. Проверку проходят и другие лекарства, воздействующие на иммунную систему, в том числе, препарат Анакинра, который воздействует на сигнальный протеин IL-1, и может ослабить некоторые иммунные ответы, не препятствуя Т-клеткам CD4 и CD8, говорит Чен.

Однако Бейли отмечает, что сейчас при лечении людей с коронавирусом стероиды применяются уже очень широко, и поэтому важно собирать данные о результатах. Его тоже беспокоит подавление иммунного ответа у больных COVID-19, однако он подчеркивает, что такая практика все же может принести определенную пользу. «Единственный ответственный путь — это использовать их в рамках рандомизированных клинических испытаний, — говорит Бейли. — У нас просто нет иного способа узнать, работает ли такое лечение».