Три года "ГМО-детям". Что изменил скандальный опыт китайского генетика

28 ноября 2018 года мир облетела новость о рождении детей с отредактированными генами. Китайский генетик Хэ Цзянькуй хотел привить двум близняшкам неуязвимость к ВИЧ. Но его опыт вызвал резкую критику, а результаты оказались неоднозначными. Рассказываем, как эта история изменила мир генетики и как поступок Хэ оценивают сегодня его коллеги.

На Втором саммите по редактированию генома человека 28 ноября 2018 года китайский генетик Хэ Цзянькуй представил доклад о своем эксперименте по редактированию генома. Его команде удалось изменить геном двух девочек-близняшек (известных под псевдонимами Лулу и Нана) на стадии зародыша. С помощью "молекулярных ножниц" CRISPR/Cas9 в их гены внесли делецию — несколько участков были удалены. Опыт Хэ вошел в историю генетики как один из самых скандальных и противоречивых: многие критиковали его научную целесообразность и этическую допустимость, находили в нем ошибки и угрозы для развития науки. Но были и те, кто винил в случившемся саму атмосферу в научном мире — с ее гонкой за прорывами, где ставки запредельно высоки.

Высокие цели

Заявленной целью команды Хэ было воспроизвести мутацию CCR5delta32, которая встречается у некоторых жителей Европы. У ее носителей отсутствуют 32 пары нуклеотидов в гене CCR5. Из-за этого в организме меняется форма белка на поверхности T-лимфоцита — клетки-мишени для ВИЧ. Родившиеся дети, таким образом, должны были получить врожденную защиту от вируса СПИДа. Более того, они получили бы возможность передать эту защиту потомству. В идеале.

Почва для эксперимента в каком-то смысле уже была подготовлена. Еще в 2016 году китайские генетики из Университета Гуанчжоу попытались воспроизвести мутацию CCR5delta32 на 26 человеческих эмбрионах. Это была удобный способ продемонстировать практические возможности генного редактирования. Вырезать нужный отрезок и "склеить" разрыв ДНК — с этим технология CRISPR/Cas9 справлялась неплохо. Вставить в ген новый участок уже было бы труднее.

Впрочем, гуанчжоусский эксперимент не прошел идеально. Успешные мутации образовались только у 15% эмбрионов. Но и риски были минимальны: биологи в статье подчеркивали, что зародышам дали развиваться лишь в течение 3 дней — тогда как предельный срок для человеческих эмбрионов, принятый в исследовательской практике, составляет две недели. Впрочем, в КНР официального запрета на редактирование жизнеспособных эмбрионов не было. 

Согласно объяснениям Хэ Цзянькуя, целью эксперимента было не желание создать более совершенного человека и не простое медицинское любопытство, а стремление помочь людям с ВИЧ стать родителями. В его опыте участвовала супружеская пара, в которой мать была здорова, а отец — инфицирован ВИЧ. Введение мутации должно было исключить заражение детей вирусом из отцовской спермы. По крайней мере, так утверждал ученый.

Спорная мотивация

В ролике, записанном уже после первых критических замечаний, Хэ активно апеллирует к эмоциям зрителей. “Как отец двух дочек, я не могу представить более прекрасного и полезного для общества дара, чем шанс для любящей пары создать семью, — говорит он. — СМИ взорвались паникой, когда стало известно о рождении в результате ЭКО первого ребенка — Луизы Браун. Но мораль и законы эволюционировали вместе с технологией ЭКО, и в результате за прошедшие сорок лет на свет появились 8 миллионов детей”.

Хэ проводил аналогию: генная терапия — это то же ЭКО. Если сегодня наука может дать шанс стать родителями людям с бесплодием, почему бы не позволить ей избавлять будущих детей от болезни? При этом Хэ заочно полемизировал с теми, кто отождествлял развитие геномного редактирования с созданием "дизайнерских детей". "Улучшение интеллекта или выбор цвет глаз — не то, что волнует любящего родителя, — утверждал Хэ. — Такие вмешательства должны быть под запретом".

Любопытно, что часть ученых (в том числе западных) к мотивациям Хэ отнеслась положительно. Так, авторитетный гарвардский генетик Джордж Черч одобрил редактирование генов для предотвращения ВИЧ. Хотя и заметил, что для выводов об успехе эксперимента пока мало данных. Научный руководитель Хэ в университете Райса, профессор физики и биоинженерии Майкл Дим заверил журналистов, что родители дали свое согласие.

Однако критики посчитали недостаточным обоснование для вторжения в геном человека, предъявленное Хэ. Участникам эксперимента можно было помочь иначе, так как современные технологии позволяют очистить сперму от ВИЧ перед оплодотворением. Еще одно возражение было связано с тем, что ученые не просчитали соотношение пользы и рисков, по сути использовав живых людей как испытательный полигон.

Больше рисков, чем пользы?

Постепенно стали появляться все новые подробности, и они были не в пользу Хэ. Китайские власти сообщили, что родители не были должным образом осведомлены о сути эксперимента. Хэ также подделал некоторые документы (в том числе результаты анализов) и обманул сотрудников медицинского центра, где проводились процедуры. Впоследствии по этим обвинениям Хэ приговорили к трем годам тюрьмы и штрафу в 3 млн юаней (почти 500 тысяч долларов).

Но эксперимент Хэ был неидеальным и с научной точки зрения. Прежде всего, внесенная мутация не повторяла естественную. Согласно отчету самой команды Хэ, измененные пары нуклеотидов (участки гена) не совпадали с теми, которые наблюдаются при CCR5delta32. Фермент Cas9 разрезал геном в нужном месте, но разрезы были сшиты случайным образом. Будет ли получившаяся мутация так же эффективна — предсказать было нельзя. А намеренно заражать детей ВИЧ, чтобы проверить это, было бы и вовсе за гранью.

Еще одна серьезная проблема — нецелевые мутации. Инструмент CRISPR/Cas9 работает довольно точно (в сравнении с другими аналогичными инструментами), но не на 100%. Случайные мутации все же были занесены в эмбрионы — это признали сами авторы эксперимента. Их было две, но они — по словам авторов — находились далеко от генов и на работу организма не повлияли бы.

Однако сторонние исследователи не были так оптимистичны. В частности, генетик из Массачусетского университета Шон Райдер обратил внимание, что мутации у "Нана" вызывают сдвиг рамки считывания (последовательности "букв" гена, по которой клеточные механизмы собирают белок). Это может привести к появлению белков с новыми функциями, неправильно свернутым или даже токсичным белкам, способным запустить аутоиммунные реакции.

Наконец, из статьи следовало, что изменения могли не проявиться во всех клетках рожденных детей. Это явление, известное как мозаицизм: присутствие в организме клеток с разным генетическим кодом. Если только часть генов содержала измененную копию CCR5, в то время как в остальных были заключены нормальные копии, оба близнеца могли быть по-прежнему уязвимы к ВИЧ.

Вызов, которого (не) ждали

Когда в прошлом году Нобелевскую премию по физиологии и медицине вручили за изобретение "ножниц для ДНК" (то есть CRISPR/Cas9), практически в каждой новостной статье было упоминание о "ГМО-детях". Эксперимент Хэ оказался надежно вписан в историю генного редактирования, если не всей генетики. Между тем, до сих пор трудно ответить на вопрос: о чем это было?

В ходе расследования лаборатория ученого была закрыта. Личности "Лулу" и "Нана" так и остались засекреченными, а каких-либо публикации об их текущем состоянии нет. При этом китайские власти впоследствии объявили, что в результате опыта на свет появился и третий ребенок, о котором ничего не известно. В строгом научном смысле опыт Хэ обернулся провалом. Если бы речь шла про мышей или даже шимпанзе, это была бы просто личная неудача конкретного ученого.

Но важно то, что "ГМО-дети" стали международной сенсацией. То, о чем ученые опасались говорить публично, что могли всерьез обсуждать только в кулуарах, вдруг стало реальностью. Теперь им приходилось на это реагировать, даже если прежде они предпочитали держать свое мнение при себе. Главный вопрос, который стоял на повестке: открыл ли Хэ ящик Пандоры? Можно ли считать его опыт прецедентом, и в чем именно он ошибся?

Один из самых радикальных откликов поступил из России. Молекулярный биолог Денис Ребриков заявил о намерении провести аналогичный опыт, но аккуратнее. В качестве мишени для редактирования Ребриков выбрал ген, связанный с наследственной глухотой. "[Его] проект является опрометчиво оппортунистическим, явно неэтичным и подрывает доверие к технологии, которая призвана помогать, а не вредить", — отреагировала тогда пионер в работе с инструментом CRISPR Дженнифер Дудна. "Прогресс нельзя остановить словами на бумаге", — отозвался ученый. Впрочем, Минздрав РФ не одобрил эксперимент.

В марте 2019 года 18 ведущих ученых-генетиков призвали ввести мораторий на клиническое использование технологии редактирования человеческих зародышевых линий, то есть изменения наследуемой ДНК для создания генетически модифицированных детей. За время действия запрета, по мысли авторов, должны быть выработаны четкие механизмы, регулирующие эксперименты, а также создан глобальный координационный орган.

Идею запрета не поддержала экспертная группа, созданная Всемирной организацией здравоохранения месяц спустя после скандала с опытом Хэ. В июле 2021 года она выпустила рекомендации по редактированию ДНК. Эксперты признали, что у технологии есть большой потенциал для медицинского применения, но бесконтрольное использование может привести к ошибкам, которые закрепятся в геноме будущих поколений. 

Принятый ВОЗ документ ставил во главу угла контроль и максимальную прозрачность работ. Он содержал три основных предложения: ввести единый реестр экспериментов по геномному редактированию; создать систему информирования, чтобы любой ученый или врач мог анонимно сообщить об известных ему подпольных лабораториях и незаконных опытах; усилить обмен информацией между разными странами и научными группами.

Ковбойская наука

Некоторые противники идеи моратория указывали на то, что его введение не остановит энтузиастов. Например, молекулярный генетик из Лондонского университетского колледжа Хелен О’Нилл заметила, что во многих странах существует местное регулирование, но такие люди, как Цзянькуй Хэ, не будут учитывать его. Их сильнее манит слава первопроходцев, чем пугают риски и издержки.

Историк науки из Аризонского университета Бенджамин Хорлбат вспоминал, как спустя месяц после скандальной конференции с ним связался сам Хэ. Он рассказал о своем научном пути — и в частности, упомянул о том, как в 2017 году присутствовал на небольшом закрытом семинаре, организованном Дудной в Калифорнийском университете в Беркли. Сотрудник одного элитного американского университета тогда заметил: "Многие крупные открытия совершаются одним или несколькими учеными… это ковбойская наука".

"Эти слова очень повлияли на меня, — приводит слова ученого Хорлбат. — Вам всегда нужен кто-то, способный разбить стекло". В январе 2019 года, находясь под следствием, он заявил правительственной комиссии: "Я твердо верю, что делаю это, чтобы способствовать прогрессу человеческой цивилизации. История будет на моей стороне". Последние слова звучат как парафраз знаменитой фразы Фиделя Кастро "История меня оправдает", сказанной им на судебной процессе в 1953 году. Спустя шесть лет он возглавил революцию — а затем и Кубу.

По мнению Хорлбата, сама атмосфера в передовых науках, где ставки невероятно высоки, побуждает ученых спешить и пренебрегать правилами. "Во время интервью с Хэ меня не покидала мысль, что он не "слетел с катушек", — отмечает Хорлбат. — Он пытался выиграть гонку. Его ошибка была не в нежелании прислушиваться к научным корифеям, но в том, что он слушал их слишком внимательно. Он принимал их поддержку и впитывал в себя то, что говорится во внутреннем пространстве науки о том, куда движутся редактирование генома и человечество".

История Хэ Цзянькуя оказалась плохим примером. Однако до него многие герои от науки все же получали свои лавры. И не все из них были образцами научной этики. Так, вирусолог Джонас Солк ввел разработанную им экспериментальную вакцину от полиомиелита себе и своим родственникам. Пьер Кюри ставил себе компрессы с солями радия. А Барри Маршалл выпил культуру бактерий Helicobacter pylory, чтобы доказать ее роль в развитии гастрита. Эти истории вдохновляли и вдохновляют многих современных ученых, подчеркивает Хорлбарт.

"До сих пор история CRISPR была о гонке за право быть первым, кто напишет не только научные статьи, но и правила для будущего человечества, — размышляет Хорлбарт. — Погоня за статусом творца будущего оставляет мало места для анализа прошлого. Нам нужно слушать не только тех, кто пишет захватывающие истории о технологическом будущем, но и тех, кто напоминает о хрупкости и многообразии человечества".