Необычная структура "четверной спирали" в ДНК может быть причиной редкого синдрома старения

Структура двойной спирали практически стала синонимом ДНК, но это не единственный способ, с помощью которого длинные нити генетической информации втискиваются в тесное пространство.

Когда двойная нить ДНК удваивается или присоединяется к другой двойной нити, она может образовывать четырехцепочечный узел, известный как G-квадруплекс. 

Ученые впервые обнаружили эти "двойные спирали" в живых человеческих клетках в 2013 году, и с тех пор эти узлы были обнаружены в высокой концентрации в раковых клетках.

Теперь исследователи из Имперского колледжа Лондона связали накопление G-квадруплексов с другим заболеванием человека - редким генетическим расстройством, известным как синдром Кокейна (СК).

CS - это рецессивное заболевание, которое затрагивает множество систем организма. Оно характеризуется преждевременным старением, чувствительностью к солнцу, дегенерацией мозга и нарушением роста.

В большинстве случаев это заболевание связано с мутацией в белке Cockayne Syndrome B (CSB). В лабораторных экспериментах с участием клеток человека, насекомых и бактерий исследователи показали, что этот белок связывается с "поразительным пикомолярным сродством" с G-квадруплексами, которые образуются из нескольких различных нитей ДНК.

В отличие от этого, эти белки, по-видимому, не связываются с таким же сродством с двойными спиралями, которые просто удвоились, чтобы создать четырехцепочечную структуру.

Это важный вывод, поскольку он позволяет предположить, что белок CSB каким-то образом играет роль в смешивании и согласовании нитей ДНК в клеточном ядре, особенно когда речь идет о рибосомальной ДНК.

Этот тип ДНК содержит коды для транскрипции клеточных белков, поэтому, если белок CSB мутировал и больше не может связываться с G-квадруплексами, эти белки могут никогда не создаваться.

Предыдущие эксперименты показали, что отсутствие функционального CSB приводит к остановке транскрипции G-квадруплексных структур. Без посланнической копии этой ДНК генетическая информация не может покинуть клетку и связаться с остальным организмом.

"Учитывая, что потеря функции CSB вызывает фенотипы преждевременного старения, наши результаты указывают на то, что взаимодействие между CSB и межмолекулярными G4 рибосомальной ДНК необходимо для поддержания клеточного гомеостаза", - поясняют авторы.

Если исследователи правы, и эти выводы применимы в организме в реальных условиях, это может означать, что синдром Кокейна приводит к преждевременному старению, поскольку он прерывает производство белков, кодируемых определенными G-квадруплексами.

Большинство предыдущих исследований G-квадруплексов было посвящено структурам, которые образуются, когда одна молекула двойной спирали складывается сама на себя. Но это новое исследование является одним из первых, изучающих роль G-квадруплексов, которые образуются из двух отдельных молекул двойной спирали.

"Наша геномная ДНК имеет длину более двух метров, но сжата в пространство диаметром всего несколько микрон. Поэтому не стоит удивляться, что существуют способы использования дальнодействующих петлевых структур для сжатия ДНК в более сложных взаимодействиях, чем мы себе представляли", - говорит химический биолог Марко Ди Антонио из Имперского колледжа Лондона.

"Мы еще многого не знаем о ДНК, но наши результаты показывают, что то, как и где формируются G-квадруплексные структуры, влияет на их функцию, делая их более важными с биологической точки зрения, чем считалось ранее".

Новое исследование может в конечном итоге помочь ученым разработать методы лечения таких заболеваний, как синдром Кокейна. Если удастся предотвратить связывание дисфункциональных CSB с G-квадруплексами, то, возможно, в будущем удастся смягчить последствия этого редкого дегенеративного заболевания.

Исследование было опубликовано в журнале Американского химического общества.