Этот "суперкластер" из редкого почвенного микроба может дать новые удивительные лекарства

Поиск новых и потенциально мощных терапевтических молекул в природе - это жизненно важный поиск, подстегиваемый параллельными кризисами здравоохранения: антибактериальной устойчивостью и растущим глобальным бременем рака. 

Теперь группа ученых обнаружила, что редкий почвенный микроб производит необычные, но знакомые молекулярные "строительные блоки" с лекарственной активностью. Это может стать хорошим подспорьем для программ по разработке и открытию лекарств.

"Наш подход, основанный на геномике, позволил нам идентифицировать необычный пептид для будущих попыток разработки лекарств", - говорит Джошуа Блоджетт, микробиолог из Вашингтонского университета в Сент-Луисе и старший автор нового исследования.

В центре внимания исследователей была группа веретенообразных, обитающих в почве бактерий, называемых актиномицетами, которые, к счастью для нас, являются плодовитыми производителями лекарственных соединений.

"Когда-то считалось, что в этой группе нет новых лекарств, но технологии [секвенирования генома] открыли глубокий кладезь еще не открытых лекарственных молекул, скрытых в геномах актинобактерий", - пишет в своей статье группа под руководством фармаколога Чуншун Лиа из Гавайского университета.

В актиномицетах ученые обнаружили строительные блоки для более чем 50 процентов антибиотиков, используемых сегодня в клиниках и больницах, включая первый активный агент против туберкулеза, а также множество противораковых препаратов и иммунодепрессантов.

Возрождение интереса к изучению актиномицетов как богатых источников биологически активных молекул было вызвано глобальной угрозой для здоровья - устойчивостью к противомикробным препаратам, которая порождает инфекции, устойчивые к лекарствам, быстрее, чем появляются новые препараты. Согласно отрезвляющему анализу, проведенному в начале этого года, инфекции, вызываемые "супержуками", стали третьей основной причиной смерти во всем мире.

Поэтому в поисках новых лекарств Блоджетт, Лиа и их коллеги обратили свое внимание и инструменты для секвенирования генома на один особенно редкий актиномицет, который был найден в почве Китая под названием Lentzea flaviverrucosa.

Поскольку L. flaviverrucosa труднее найти в природе, чем другие актиномицеты, и труднее вырастить в лаборатории, ее изучали не так много, как ее более распространенных родственников, производящих наркотики. И то, что обнаружили исследователи, было довольно странным.

"У него необычная биология, кодирующая необычную энзимологию, способствующая производству неожиданных химических веществ, и все это скрывается в группе бактерий, о которой мало кто знает", - говорит Блоджетт о L. flaviverrucosa.

Предыдущие попытки команды просканировать геномы редких актиномицетов позволили предположить, что L. flaviverrucosa может производить несколько маленьких, круглых молекул, называемых пиперазиловыми молекулами, которые, как известно, служат полезными основами для синтеза лекарств.

Используя ряд методов, исследователи обнаружили, что L. flaviverrucosa действительно производит два типа пиперазиловых молекул. Но эти новоизобретенные соединения были разными и производились одним набором генов, называемым суперкластером.

"На высоком уровне казалось, что один участок генома может производить две разные молекулы", - говорит Блоджетт.

"Обычно мы думаем о генном кластере [как о] группах генов, которые являются как бы чертежами для создания отдельных молекул, похожих на лекарства. Но, похоже, что в этом кластере было предсказано слишком много химии".

Когда исследователи определили молекулярную структуру двух необычных соединений, они также вскоре поняли, что одно из них совершенно не похоже ни на одно из описанных ранее. Оно состояло из двух гексагональных молекул, соединенных вместе и образующих однобокий, асимметричный дуэт, который обладал потенциальной лекарственной активностью при тестировании против некоторых типов линий раковых клеток человека.

"Природа сваривает вместе две разные вещи", - объясняет Блоджетт. "И, как оказалось, против нескольких различных линий раковых клеток, когда вы соединяете А и Б вместе, получается нечто более мощное".

Конечно, не стоит забывать, что тестирование лекарств на выращенных в лаборатории клеточных линиях - это еще далеко от лечения, демонстрирующего терапевтический эффект в клинических испытаниях. Кроме того, на то, чтобы потенциальные кандидаты в лекарства прошли путь от лаборатории через испытания до клиники, уходят десятилетия, и многие из них терпят неудачу в этом процессе.

"Для того чтобы новые подходы привели к созданию эффективных антибактериальных препаратов для устойчивой борьбы с антибактериальной резистентностью, требуется гораздо больше работы, внимания и финансирования", - написали в 2019 году Урсула Теуретцбахер, независимый эксперт по антибактериальным препаратам, и ее коллеги.

Тем не менее, есть надежда, что благодаря большему количеству анализов, подобных этому, которые стремятся определить, какие штаммы бактерий наиболее перспективны и какие соединения имеют наибольшие шансы на успех, исследователи находятся на правильном пути, не теряя времени.

Исследование было опубликовано в журнале PNAS